Ca prostatico resistente alla castrazione: olaparib/abiraterone migliora la sopravvivenza senza progressione. #ASCO2018

La combinazione di olaparib e abiraterone ha ridotto il rischio di progressione della malattia o decesso del 35% rispetto al solo abiraterone in uno studio di fase II condotto in pazienti con tumore della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), presentato al convegno annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

La combinazione di olaparib e abiraterone ha ridotto il rischio di progressione della malattia o decesso del 35% rispetto al solo abiraterone in uno studio di fase II condotto in pazienti con tumore della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), presentato al convegno annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

Nello studio, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) era pari a 13,8 mesi con la combinazione dei due farmaci rispetto a 8,2 mesi con il solo abiraterone (HR, 0,65; 95% CI, 0,44-0,97; P = 0,034).

"La combinazione di olaparib e abiraterone ha fornito un significativo beneficio in termini di PFS nei pazienti con pazienti mCRPC che avevano precedentemente ricevuto docetaxel, rispetto al solo abiraterone. Il beneficio è stato visto indipendente dallo status di ricombinazione omologa (HRR", ha dichiarato Noel Clarke, del NHS Foundation Trust, Manchester, nel Regno Unito.

Lo studio in doppio cieco ha randomizzato 142 pazienti a  ricevere 1000 mg/die di abiraterone per via orale più placebo o olaparib 300mg due volte al giorno. I pazienti avevano ricevuto un precedente trattamento con docetaxel per mCRPC, ≤2 linee precedenti di chemioterapia e nessun agente anti-ormonale di seconda generazione.

L'endpoint primario dello studio era la PFS. Gli endpoint secondari includevano la PFS per mutazione HRR (HRRm), il tempo alla seconda progressione (PFS2, la sopravvivenza globale (OS, il tasso di risposta oggettiva (ORR, la velocità di conversione delle cellule tumorali circolanti (CTC) e la sicurezza/tollerabilità del trattamento.

Nello studio sono state osservate alcune discrepanze nelle caratteristiche del paziente tra i 2 bracci dello studio. I pazienti nel braccio di combinazione erano leggermente più anziani, con un'età media di 70 anni (range, 65-75) rispetto ai 67 anni (range, 62-74) nel braccio di controllo. La coorte olaparib aveva anche una concentrazione mediana più elevata di PSA pari a 86ug/L(IQR, 23-194) rispetto a 47 ug/L (21-199), anche se i range erano simili.

Dei 142 pazienti randomizzati, il 96% (n = 136) aveva effettuato il test per le mutazioni di HRR e  il 15% risultava positivo alle alterazioni genetiche.

Nella coorte di 21 pazienti con mutazioni in HRR, 11 hanno ricevuto la combinazione dei farmaci e 10 sono stati trattati con abiraterone in monoterapia. La PFS mediana era di 17,8 mesi nel braccio sperimentale rispetto a 6,5 mesi nel braccio di controllo (HR, 0,74, IC 95%, 0,26-2,12).

Nei 35 pazienti senza mutazioni in HRR, la PFS mediana era di 15,0 mesi con olaparib/abiraterone rispetto a 9,7 mesi con abiraterone in monoterapia (HR, 0,52, IC 95%, 0,24-1,15).

Un terzo sottogruppo di 86 pazienti aveva uno status di HRR sconosciuto. Nei 45 pazienti in questo sottogruppo che avevano ricevuto la combinazione dei farmaci, la PFS mediana era di 13.1 mesi contro 6.4 mesi dei 41 pazienti trattati con abiraterone in monoterapia (HR, 0.67, IC 95%, 0.40-1.13).

La PFS2 media nella popolazione generale di pazienti trattati era di 23,3 contro 18,5 mesi nel braccio olaparib/abiraterone e il braccio di controllo, rispettivamente (HR, 0,79, IC 95%, 0,51-1,21, P = 0,28).

L'OS media era di 22,7 rispetto a 20,9 mesi, rispettivamente (HR, 0,91, IC 95%, 0,60-1,38, P = 0,66.

L'ORR era del 27% con la combinazione dei farmaci, rispetto al 32% con abiraterone in monoterapia. Tutte le risposte in entrambi i gruppi erano parziali. La malattia stabile e i tassi di malattia progressiva erano del 48% contro il 21% e del 21% contro il 47% nei due gruppi, rispettivamente.

CTC era definita come ≥5 cellule/7,5 mL al basale convertito in <5 celle/7,5 mL post basale. Nel braccio di combinazione, 30 pazienti avevano CTC basale ≥5 e il tasso di conversione CTC con il trattamento era del 50%. Nel braccio di monoterapia con abiraterone, 28 pazienti avevano CTC basale ≥5 e il tasso di conversione CTC era del 46%.

Nel braccio sperimentale, la durata mediana di olaparib era di 309 giorni e la durata media di abiraterone era di 338 giorni. La durata media di abiraterone nel braccio di controllo era di 253 giorni.

Il tasso di eventi avversi di grado ≥3 (AEs) era del 54% contro il 28% nel gruppo di combinazione e di controllo, rispettivamente. Da sottolineare che 15 pazienti nel braccio olaparib/abiraterone hanno presentato anemia di grado ≥3 rispetto a nessun caso di anemia di grado ≥ 3 nel braccio in monoterapia con abiraterone.

Gli eventi avversi hanno portato all'interruzione della dose, alla riduzione e all'interruzione del trattamento nel 34%, 18% e 30% del braccio olaparib/abiraterone, rispettivamente. Le percentuali corrispondenti erano 13%, 0% e 10%, rispettivamente, nel braccio di controllo.

La percentuale di eventi avversi gravi è stata del 34% contro il 18% nel braccio olaparib/abiraterone e abiraterone in monoterapia, rispettivamente. Gli eventi cardiovascolari gravi che si sono verificati con la combinazione comprendevano infarto miocardico (n = 4), insufficienza cardiaca fatale (n = 1), insufficienza cardiaca cronica (n = 1) e ictus ischemico fatale (n = 1). L'ictus trombotico era il primo grave evento cardiovascolare nel braccio di controllo. Decessi correlati agli eventi avversi si sono verificati in 4 pazienti nel braccio di combinazione e in un paziente nel braccio di controllo.

Clarke N, Wiechno PJ, Alekseev B, et al. Olaparib combined with abiraterone in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): A randomized phase II trial. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 5003).