L’antiandrogeno sperimentale orteronel in aggiunta a prednisone non è riuscito a migliorare la sopravvivenza globale(OS) rispetto al solo prednisone in uno studio di fase III, chiamato ELM-PC 5 (Evaluation of the Lyase inhibitor orteronel in Metastatic Prostate Cancer 5) su pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione chimica (CRPC) metastatico, già trattati con docetaxel. Il trial è appena stato presentato al Genitourinary Cancers Symposium, a San Francisco.

Nel trial, infatti, i pazienti trattati con orteronel più prednisone hanno mostrato un’OS mediana globale di 17 mesi contro 15,2 mesi per i pazienti trattati con il solo prednisone. Tuttavia, il trattamento con orteronel ha migliorato in  modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS), che era un endpoint secondario dello studio.

I risultati hanno mostrato variazioni negli outcome di sopravvivenza a seconda dell’area geografica di residenza dei pazienti. Il sottogruppo dei pazienti trattati al di fuori dell'Europa e del Nord America ha ottenuto un guadagno statisticamente significativo di 5 mesi nella sopravvivenza con orteronel, mentre nei pazienti nordamericani ed europei si sono osservate differenze più piccole.

Una possibile spiegazione per la variazione osservata è che "il 38% della popolazione non nordamericana e non europea ha fatto una terapia sequenziale contro oltre il 50% dei pazienti in Europa o Nord America, con abiraterone rispettivamente nel 28% e 26% dei casi " ha piegato il primo autore Robert Dreicer, della Cleveland Clinic.

L’autore ha anche spiegato che al momento dell'inizio dello studio abiraterone era disponibile negli Stati Uniti e in Canada attraverso un programma di accesso allargato.

Orteronel è un inibitore orale non steroideo della sintesi degli androgeni. In particolare, come abiraterone, orteronel inibisce selettivamente la liasi 17,20, un enzima presente a livello dei testicoli e delle ghiandole surrenali che svolge un ruolo centrale nella sintesi degli androgeni e risulta sovraespresso nel CRPC metastatico. Studi di laboratorio hanno dimostrato che orteronel , rispetto ad abiraterone, ha una maggiore specificità per l’enzima e lo inibisce in modo più potente.

Gli studi clinici di fase I- II hanno fornito le prove di sicurezza ed efficacia del farmaco, ponendo così le basi per lo studio di fase III presentato per la prima volta da Dreicer al GCS. Al trial hanno preso parte pazienti con un CRPC metastatico andati in progressione durante o dopo una precedente terapia con docetaxel. I partecipanti sono stati trattati in rapporto 2:1 con prednisone più orteronel o placebo e trattati fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Dopo una seconda analisi ad interim programmata, lo studio è stato interrotto perché l’analisi aveva evidenziato come con tutta probabilità non si sarebbe raggiunto l’endpoint primario. Dreicer ha riportato i dati relativi a 1099 pazienti arruolati in 260 centri in 42 Paesi, di cui 590 in Europa , 112 in Nord America e 397 in Australia , Sud America e Asia.

La differenze di sopravvivenza di 1,8 mesi si è tradotta in una riduzione dell'11% dell’hazard ratio, che non ha raggiunto la significatività statistica (HR 0,886; IC al 95% 0,739-1,062). Analizzando i dati in funzione dell’area geografica, i pazienti trattati al di fuori di Europa e Nord America hanno avuto un’OS mediana di 15,3 mesi con orteronel contro 10,1 mesi con il solo prednisone (HR 0,709; P = 0,019). Nei pazienti europei, invece, l’OS mediana è stata rispettivamente di 18,3 mesi contro 17,8, mentre dei pazienti nordamericani di 20,9 mesi contro 16,9.

La PFS radiografica mediana è risultata, invece, di 8,3 mesi nel braccio orteronel contro 5,7 mesi nel braccio di controllo, differenza che si traduce in una riduzione del 24% del rischio di progressione (HR 0,76; P = 0,00038).

Analogamente a quanto osservato per l’OS, anche I dati di PFS hanno mostrato differenze a seconda della provenienza geografica dei partecipanti e al dato complessivo hanno contribuito per lo più quelli residenti al di fuori di Europa e Nord America, nei quali la PFS mediana è stata di 6,7 mesi con orteronel più prednisone contro 5,2 mesi con il solo prednisone (HR 0,660; P = 0,00076), mentre in quelli nordamericani ed europei la PFS non è migliorata in modo significativo.

Michael Morris, del Memorial Sloan- Kettering Cancer Center di New York, invitato a discutere lo studio, ha sottolineato che i risultati ottenuti con orteronel potrebbero riflettere un problema emergente che potrebbe diventare più chiaro via via che si concluderanno diversi trial in corso sul cancro alla prostata, trial che coinvolgono diversi tipi di pazienti (con malattia localizzata, con CRPC, con malattia metastatica ma sensibili alla castrazione chimica, pre-chemioterapia /post- chemioterapia). Eppure, ha osservato l’esperto, tutti hanno lo stesso endpoint primario, cioè l’OS. “Può essere che ci stiamo avvicinando al punto in cui l’OS sta perdendo la sua interpretabilità" ha detto Morris, invitando tutti gli attori coinvolti a lavorare insieme per sviluppare endpoint alternativi.

R. Dreicer, et al. Results from a phase III, randomized, double-blind multicenter placebo-controlled trial of orteronel (TAK-700) plus prednisone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) that has progressed during or following docetaxel-based therapy (ELM-PC 5 trial). GuCS 2014; abstract 7.

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