L’aggiunta del vaccino multipeptidico IMA901 a sunitinib non ha migliorato i risultati rispetto al solo sunitinib come terapia di prima linea per il carcinoma a cellule renali avanzato o metastatico. Questi risultati deludenti, presentati di recente a Vienna allo European Cancer Congress (ECC), sottolineano le difficoltà insite nello sviluppo del vaccino terapeutico ed evidenziano le aree in cui servono aggiustamenti se si vuole un vaccino efficace contro il carcinoma a cellule renali.

"Aggiungendo IMA901 alla terapia di prima linea con sunitinib non si è ottenuto alcun miglioramento nella sopravvivenza globale. Nei pazienti a rischio favorevole, la sopravvivenza è risultata paragonabile in entrambi i bracci. Nei pazienti a rischio intermedio, invece, è stata addirittura superiore nel gruppo trattato con il solo sunitinib” ha riferito il primo autore dello studio, Brian Rini, della Case Western Reserve University di Cleveland.

L’autore ha sottolineato che prima di sviluppare ulteriormente IMA901 come trattamento per il carcinoma renale metastatico bisognerebbe identificare metodi per migliorare le risposte immunitarie.

Lo studio presentato da Rini all’ECC è una trial in aperto di fase III nel quale si è confrontato il vaccino multipeptidico in combinazione con sunitinib con il solo sunitinib, che è la terapia standard di prima linea per il carcinoma a cellule renali e si pensa abbia proprietà immunostimolanti e di modulazione del microambiente tumorale.

Rini ha spiegato che studi di fase II sul vaccino combinato o meno con ciclofosfamide avevano evidenziato un’associazione tra entità delle risposte delle cellule T e sopravvivenza, e che i pazienti trattati con ciclofosfamide avevano ottenuto una risposta immunitaria migliore.

Nel trial presentato al congresso europeo, Rini e i colleghi hanno arruolato 339 pazienti con carcinoma renale metastatico HLA-A * 02 positivi e a prognosi favorevole o intermedia. Dopo un ciclo di trattamento con sunitinib, i pazienti sono stati assegnati in rapporto 3: 2 a un massimo di 10 somministrazioni intradermiche del vaccino IMA901 più GM-CSF 75 mg più sunitinib (50 mg, secondo la schedula standard somministrazione di 4 settimane sì e 2 settimane no) o al solo sunitinib. I pazienti del braccio assegnato al vaccino sono stati sottoposti anche a una singola infusione di ciclofosfamide 3 giorni prima della prima vaccinazione per ridurre le cellule T regolatorie.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS), che si è potuta valutare in 204 pazienti nel braccio trattato con IMA901 e 135 nel braccio trattato con il solo sunitinib.

"Nel braccio trattato con il vaccino non si è osservato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza globale. Infatti, l’hazard ratio è risultato a favore del braccio di controllo" ha dichiarato Rini.

L’OS mediana è risultata di 33,1 mesi nel braccio trattato con il vaccino e non è stata raggiunta nel braccio di controllo, senza una differenza statisticamente significativa nei due bracci.

Analizzando gli outcome in base allo stato di rischio dei pazienti, le curve di sopravvivenza dei due bracci sono risultate sovrapposte nel sottogruppo a rischio favorevole e a favore del braccio di controllo nel sottogruppo a rischio intermedio (27,8 settimane nel braccio trattato con il vaccino contro non raggiunto nel braccio di controllo; P < 0,05).

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è risultata più lunga del previsto in entrambi i bracci e pari a circa 15 mesi in entrambi, quando l’analisi è stata fatta centralmente. Al contrario, l’analisi fatta dai singoli sperimentatori ha evidenziato nei pazienti a rischio intermedio una PFS superiore nel braccio trattato con il solo sunitinib rispetto a quello trattato con la combinazione sunitinib più vaccino: 17,9 mesi contro 15,1.

Il vaccino ha mostrato comunque un profilo di sicurezza favorevole, con percentuali di eventi avversi simili nei due bracci. Gli eventi avversi più frequenti correlati al vaccino sono state reazioni transitorie nella sede dell’iniezione.

Le analisi immunitarie hanno dimostrato che sunitinib ha portato a una diminuzione significativa dei monociti dopo la prima iniezione, ma non è emersa alcuna associazione chiara o significativa tra le risposte delle cellule T e gli outcome clinici, tra cui la sopravvivenza. 
"L'effetto di sunitinib potrebbe aver influito negativamente sulla risposta al vaccino, ma questa è un’ipotesi. L'entità della risposta a IMA901 in questo studio è stata inferiore rispetto a quella osservata in altri studi sul vaccino in vari tipi di tumore" ha detto Rini.

"Con i vaccini tumorali, c'è una grossa differenza tra i nostri obiettivi e ciò che effettivamente accade. Molti studi su questi vaccini falliscono. Nello sviluppo di vaccini terapeutici ci sono molti passaggi" ha commentato Ignacio Melero, dell’Universidad de Navarra di Pamplona, invitato a discutere il lavoro.

L’oncologo ha elogiato gli autori del trial e ha detto che il vaccino è stato "sviluppato in modo elegante". 

Melero ha poi aggiunto che i risultati di fase II erano incoraggianti e avevano evidenziato un beneficio di sopravvivenza nei pazienti trattati con ciclofosfamide che avevano sviluppato una risposta immunitaria. “Questo studio di fase III è stato ben condotto, ma i risultati sono fondamentalmente negativi” e “a mio parere, ciò potrebbe essere correlato a una prolungata esposizione a sunitinib” ha detto lo specialista.

L’esperto ha anche sottolineato che i dati di fase II non sono stati replicati e che i pazienti che hanno avuto una risposta immunitaria non hanno ottnuto risultati migliori.

Per migliorare lo sviluppo di questo vaccino per il carcinoma renale, Melero ha suggerito diverse possibili strategie: per esempio, produrre peptidi più lunghi, non aggiungere sunitinib, provare combinazioni con inibitori dei checkpoint immunitari e, non ultimo, ripensare la biologia dell'induzione della risposta immunitaria.

B. Rini, et al. Results from an open-label, randomized, controlled phase 3 study investigating IMA901 multipeptide cancer vaccine in patients receiving sunitinib as first-line therapy for advanced/metastatic RCC. ECC 2015; abstract LBA 17.