Ca renale avanzato, cabozantinib in prima linea si conferma meglio di sunitinib nello studio CABOSUN

Cabozantinib migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a uno degli attuali standard of care, sunitinib, come terapia iniziale nei pazienti con carcinoma renale metastatico a rischio intermedio o alto di progressione secondo l'IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium).

Cabozantinib migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a uno degli attuali standard of care, sunitinib, come terapia iniziale nei pazienti con carcinoma renale metastatico a rischio intermedio o alto di progressione secondo l'IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium).

La conferma arriva dai risultati aggiornati dello studio multicentrico e randomizzato di fase II CABOSUN, appena presentati a Madrid in occasione del congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO).

I primi risultati di PFS, valutati dagli sperimentatori, erano stati presentati al congresso ESMO dello scorso anno e pubblicati a stretto giro sul Journal of Clinical Oncology. A questa tornata, gli autori hanno presentato i risultati aggiornati di PFS valutata dagli sperimentatori e i risultati di PFS valutata in modo centralizzato da un comitato di revisori radiologi indipendenti. In entrambi i casi, i nuovi dati confermano il vantaggio significativo offerto da cabozantinib rispetto a sunitinib e ne rafforzano ulteriormente il beneficio, evidenziando una riduzione del 52% del rischio di progressione o di decesso rispetto al farmaco di confronto.

Inoltre sono stati presentati nuovi dati interessanti relativi alla sopravvivenza globale (OS), anch’essi numericamente a favore di cabozantinib, seppure non statisticamente significativi.

"Queste analisi aggiornate dello studio CABOSUN mostrano costantemente che cabozantinib ha portato a una diminuzione statisticamente significativa del rischio di progressione della malattia o di decesso rispetto a sunitinib, l’attuale standard di cura, offrendo potenzialmente ai clinici una nuova opzione per trattare in prima linea i pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato" ha dichiarato Toni K. Choueiri, Direttore del Lank Centre for Genitourinary Oncology, Dana-Farber Cancer Institute di Boston.

"i partecipanti erano pazienti con caratteristiche prognostiche intermedie o sfavorevoli secondo i criteri IMDC; inoltre, avevano un buon numero di altri fattori di rischio prognostici sfavorevoli indipendenti, tra cui un’incidenza elevata di metastasi ossee, due o più sedi di metastasi, un performance status ECOG pari a 2 e il non aver fatto in precedenza la nefrectomia. Si tratta di una popolazione che ha outcome sfavorevoli e necessita di nuove opzioni terapeutiche per controllare meglio la propria malattia" ha aggiunto lo sperimentatore.

TKI di nuova generazione attivo anche contro MET e AXL

Cabozantinib appartiene alla categoria degli inibitori delle tirosin chinasi, ma, a differenza di sunitinib, che ha come bersaglio solo i recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR), cabozantinib inibisce anche le proteine MET e AXL.

Sia MET sia AXL sembrano essere associate alla progressione tumorale e, soprattutto, modelli animali mostrano che lo sviluppo della resistenza agli inibitori del VEGFR come sunitinib può essere mediata da AXL e MET.
Cabozantinib è attualmente approvato per il trattamento dei pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico, già trattati in precedenza con un farmaco target anti-VEGFR, e quindi in seconda linea.
Nello studio CABOSUN, condotto dall’Alliance for Clinical Trials in Oncology, Choueiri e gli altri autori hanno voluto testarne efficacia e sicurezza come terapia di prima linea, confrontandolo con sunitinib in un gruppo di 157 pazienti con carcinoma renale metastatico a cellule chiare, a rischio intermedio o elevato secondo i criteri IMDC. I partecipanti sono stati assegnati al trattamento con cabozantinib 60 mg/die o sunitinib 50 mg/die (4 settimane sì e 2 no) e stratificati in base alla categoria di rischio IMDC e alla presenza o meno di metastasi ossee.

Vantaggio di PFS confermato e ulteriormente aumentato
Alla prima valutazione degli sperimentatori, la PFS mediana era risultata pari a 8,2 mesi nel gruppo trattato con cabozantinib contro 5,6 mesi sunitinib (HR = 0,66; IC al 95% 0,46-0,95; P = 0,012).

Il vantaggio di PFS è risultato confermato e addirittura superiore sia nell’analisi dei dati aggiornati condotta dagli sperimentatori, sia, ancor più importante, in quella eseguita dai revisori indipendenti.

In quest’ultima, infatti, cabozantinib ha nuovamente migliorato in modo clinicamente e statisticamente significativo la PFS mediana rispetto a sunitinib – 8,6 mesi contro 5,3 mesi – e l’HR è ulteriormente aumentato (HR 0,48; IC al 95% 0,31-0,74; P = 0,0008), evidenziando praticamente un dimezzamento del rischio di progressione o decesso nei pazienti trattati con il farmaco sperimentale.

“Qui a Madrid il professor Choueri ha presentato i dati della revisione centralizzata che era stata richiesta dalla Food and Drug Administration quando è stata depositata la richiesta di approvazione di cabozantinib come terapia di prima linea per i pazienti con carcinoma renale avanzato” ha spiegato ai noi di Pharmastar Camillo Porta, del Dipartimento Oncoematologico dell’ IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia, invitato dagli organizzatori a commentare i risultati di CABOSUN durante la sessione di discussione di poster selezionati.

“Si tratta quindi di dati ancora più solidi, perché derivano da un’analisi statistica più sofisticata e da un’analisi centralizzata di esperti indipendenti. Quest’analisi non solo conferma in termini di valori assoluti i risultati già noti di PFS, ma l’HR, che è una buona misura del reale valore del farmaco rispetto allo standard, è addirittura aumentato, mostrando un beneficio ancora più significativo in termini di riduzione del rischio di progressione rispetto al dato già pubblicato” ha sottolineato l’esperto.

Le analisi dei dati di PFS sui sottogruppi basati sui fattori di stratificazione e sui livelli di espressione di MET nel tumore son risultati coerenti con i risultati ottenuti nell’intero campione. È interessante notare che il farmaco è apparso ugualmente efficace nei pazienti con metastasi ossee e in quelli senza e che i pazienti che sembrano beneficiarne maggiormente sono quelli ad alto rischio (il 19% del campione) rispetto a quelli a rischio intermedio (81%).

Anche OS e tassi di risposta a favore di cabozantinib
L’altra principale novità dell’aggiornamento presentato a Madrid riguarda i nuovi dati di OS. L’analisi aggiornata, dopo un follow-up di 30,8 mesi e un totale di 90 decessi, ha evidenziato ora un’OS mediana di 26,6 mesi per cabozantinib contro 21,1 mesi per sunitinib, con un HR pari a 0,79 (IC al 95% 0,53-1,2; P = 0,27) non statisticamente significativo, ma con un chiaro trend a favore di cabozantinib.

“Bisogna tenere presente che lo studio CABOSUN non aveva l’OS come endpoint primario, bensì la PFS; questi risultati vanno quindi presi con cautela, in quanto il trial era sottodimensionato per la valutazione di questo aspetto” ha precisato Porta. “Tuttavia, la positività di questo risultato, anche se solo in termini numerici e non statisticamente significativo, rafforza il messaggio che deriva dallo studio ed è chiaro che i 5,5 mesi in più di sopravvivenza offerti da cabozantinib, pur in assenza di significatività statistica, sono chiaramente rilevanti dal punto di vista clinico”.

Cabozantinib ha poi confermato anche nell’analisi centralizzata di essere superiore allo standard in termini di percentuale di risposta obiettiva (ORR) e controllo della malattia (DCR). Nel gruppo trattato con cabozantinib l’ORR è risultata più che raddoppiata rispetto a quella osservata con sunitinib – 20% contro 9% –, mentre il DCR è risultato rispettivamente del 75% contro 47%.

Nessuna sorpresa sul fronte della sicurezza. Infatti, il profilo di sicurezza e tollerabilità di cabozantinib è risultato coerente con quello già riportato in precedenza.

L’incidenza degli eventi avversi di grado 3/4 è risultata del 68% con cabozantinib e 65% con sunitinib. Gli eventi aversi più comuni di grado 3/4 (con un’incidenza superiore al 5%) sono stati diarrea (10% con cabozantinib contro 11% con sunitinib), ipertensione (rispettivamente 28% contro 21%), fatigue (6% contro 17%), aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT; 5% contro. 0%), calo dell’appetito (5% contro 1%), eritrodisestesia palmo-plantare (8% contro 4%), piastrinopenia (1% contro 11%) e stomatite (5% contro 6%).

I pazienti che hanno dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi aversi sono risultati il 21% nel braccio cabozantinib e il 22% nel braccio sunitinib.

Un nuovo standard per la prima linea?
Sulla base di questi nuovi dati, cabozantinib può essere considerato un nuovo standard per i pazienti con carcinoma renale metastatico a rischio intermedio o elevato, non trattati in precedenza? “Ora come ora non possiamo affermarlo in modo netto, per via del numero limitato di pazienti trattati nello studio CABOSUN; inoltre, al di là dei risultati dei trial, siamo ancora in attesa delle decisioni delle autorità regolatorie riguardo a una possibile approvazione del farmaco come terapia di prima linea” ha detto Porta.

Ipsen ed Exelixis (che stanno sviluppando cabozantinib in collaborazione) hanno già fatto richiesta sia alla Food and Drug Administration (Fda) sia alla European Medicines Agency (Ema) di ampliamento delle indicazioni di cabozantinib in modo da includere anche il trattamento dei pazienti con carcinoma renale avanzato naïve ai trattamenti, proprio sulla base dei dati dello studio CABOSUN: L'8 settembre 2017, Ipsen ha annunciato che l'Ema ha validato la richiesta della nuova indicazione.

“Ora come ora, quindi, questo studio non cambia la pratica clinica, ma ciò che emerge dallo studio CABOSUN e che, a mio avviso, probabilmente porterà a una decisione positiva delle due agenzie del farmaco, è che cabozantinib rappresenta una buona alternativa agli attuali standard per i pazienti con carcinoma renale metastatico a rischio alto-intermedio anche in prima linea” ha concluso l’esperto.

T.K. Choueiri, et al. Progression-free survival (PFS) by independent review and updated overall survival (OS) results from Alliance A031203 trial (CABOSUN): cabozantinib. ESMO 2017; abstract LBA38. Annals of Oncology (2017) 28 (suppl_5): v605-v649. 10.1093/annonc/mdx440