Ca renale avanzato, cabozantinib migliora la sopravvivenza libera da progressione

L'inibitore delle tirosin chinasi cabozantinib migliora significativamente la sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS) rispetto a everolimus nei pazienti con carcinoma renale, indipendentemente dallo stato di avanzamento della malattia, dal tipo di trattamento precedente e dallo status di rischio del paziente. Lo evidenziano i risultati di un'analisi per sottogruppi dello studio di fase III METEOR presentati in occasione di un presscast tenutosi pochi giorni prima dell'apertura dell'edizione 2016 del Genitourinary Cancers Symposium.

L'inibitore delle tirosin chinasi cabozantinib migliora significativamente la sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS) rispetto a everolimus nei pazienti con carcinoma renale, indipendentemente dallo stato di avanzamento della malattia, dal tipo di trattamento precedente e dallo status di rischio del paziente. Lo evidenziano i risultati di un'analisi per sottogruppi dello studio di fase III METEOR presentati in occasione di un presscast tenutosi pochi giorni prima dell’apertura dell’edizione 2016 del Genitourinary Cancers Symposium.

Lo studio METEOR è un trial randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 658 pazienti trattati con cabozantinib 60 mg una volta al giorno o everolimus 10 mg una volta al giorno. L’endpoint principale dello studio, la PFS, è stato valutato per 375 pazienti arruolati nel trial. Di questi pazienti, 187 erano stati randomizzati a ricevere cabozatinib e 188 a everolimus.

L’età media dei pazienti era approssimativamente di 62 anni e la maggior parte dei soggetti arruolati era stata trattata precedentemente con un farmaco mirato contro il recettore del VEGFR (73%). Il 27% dei partecipanti aveva ricevuto più di due terapie precedenti.

La terapia sistemica primaria era costituita da sunitinib (62%), pazopanib (43%), e axitinib (16%). Secondo i criteri MSK, il 46% dei pazienti rientrava in una categoria prognostica di rischio favorevole, il 41% intermedia e il 13% non favorevole.
Dopo un follow up minimo di 11 mesi, la PFS media nei primi 375 pazienti analizzati era di 7,4 mesi con cabozantinib e 3,8 mesi con everolimus (HR, 0,58; 95% CI, 0,45-0,75; P <0,001). I dati riportati al presscast relativi alla PFS di tutti i 658 pazienti arruolati erano comparabili a quelli dell’analisi ad interim: 7,4 versus 3,9 mesi (HR, 0,52; 95% CI, 0,43-0,64; P <0,001).

Il vantaggio relativo alla PFS osservato con cabozantinib è stato osservati in tutti i sottogruppi di pazienti analizzati, anche in quelli ad alto rischio.
Nei soggetti con siti di metastasi ≥3, la PFS media era di 7,3 mesi verso 3,7 mesi rispettivamente con cabozantinib rispetto al controllo (HR, 0,38; 0,29-0,50). Il farmaco ha ridotto il rischio di progressione della malattia del 74% nei pazienti con metastasi viscerali e ossee (5,6 mesi vs 1,9 mesi, HR, 0,26; IC 95% 0,16-0,43). Inoltre, l’HR per la PFS era in favore di cabozantinib per tutti i siti di metastasi, incluse le mestasi polmonari (HR 0,47), epatiche (HR 0,53) e ossee (HR 0,50).
Nei soggetti con una prognosi molto sfavorevole in base alla scala MSKCC, il beneficio era di 5,4 mesi vs 3,5 mesi con il farmaco rispetto al controllo (HR, 0,70; 95% IC, 0,42-1,16).

Il numero di terapie precedenti mirate contro VEGFR non ha influito sul beneficio di PFS osservato con cabozantinib. La PFS media era di 7,4 mesi vs 3,8 mesi e di 7,4 mesi vs 4,0 mesi nei pazienti con 1 o più di due terapia anti VEGFR precedenti, rispettivamente.

Come spiegano gli autori, la tipologia di farmaci anti VEGFR utilizzati in precedenza potrebbe avere un impatto sull’efficacia del farmaco. Nello studio, infatti, nei pazienti trattati in precedenza con pazopanib, la PFS media era 7,4 vs 5,1 rispettivamente con cabozantinib rispetto al controllo (HR 0,67). Nei pazienti trattati in precedenza con sunitinib, la PFS media era di 9,1 mesi  vs 3,7 mesi, rispettivamente (HR 0,43).

I pazienti hanno beneficiato del trattamento con cabozantinib indipendentemente dal trattamento precedente con farmaci anti PD-1 o anti PD-L1. Il beneficio era maggiore nei pazienti che avevano ricevuto un farmaco immunoterapico. L’HR per la PFS era di 0,22 in favore di cabozantinib nei pazienti trattati con un farmaco anti PD-1 o anti PD-L1 rispetto a un HR di 0,54 osservato nei pazienti che non avevano ricevuto immunoterapie precedenti.
Nella popolazione di studio generale, è stata osservata una riduzione del volume del tumore nel 75% dei pazienti trattati con cabozantinib rispetto al 48% dei pazienti trattati con everolimus, secondo una dichiarazione rilasciata dall’ASCO.

Nell’analisi ad interim dell’intera popolazione studiata, è stato osservato un trend di miglioramento della sopravvivenza generale con il farmaco, anche se la differenza rispetto al controllo non era statisticamente significativa (HR, 0,67; 95% CI, 0,51-0,89; P = 0,005).
I risultati di sicurezza dei due farmaci erano comparabili con quelli osservati negli studi precedenti. Eventi avversi di grado 3-4 sono stati osservati nel 68% dei pazienti trattati con cabozantinib e nel 58% dei pazienti trattati con everolimus. Gli eventi avversi di grado 3-4 più frequenti nello studio erano ipertensione, diarrea, fatigue con cabozantinb e anemia, fatigue e ipercalcemia con everolimus. Eventi avversi di grado 5 sono stati osservati nel 7% dei pazienti trattati con cabozantinib e nell’8% dei pazienti trattati con everolimus.

Gli eventi avversi severi più frequenti con il primo farmaco erano dolore addominale, effusione pleurica e diarrea. Nei controlli, gli eventi avversi severi più frequenti erano anemia, dispnea e polmonite.
Una riduzione della dose del farmaco è stata necessaria per il 60% e per il 25%, rispettivamente, dei pazienti trattati con cabozantinib e everolimus. Il tasso di abbandono della terapia a causa di eventi avversi era del 9% e del 10% rispettivamente per i due farmaci.

In base ai dati dello studio METEOR, Exelixis, la società che sta sviluppando cabozantinib ha inviato all’Fda la domanda di approvazione del farmaco per il trattamento dei pazienti con carcinoma renale avanzato trattati con una precedente terapia.
Il farmaco è già stato approvato dall’Fda per la terapia del carcinoma tiroideo e continua ad essere studiato in altri tipi di tumori solidi.

Escudier BJ, Motzer RJ, Powles T, et al. Subgroup analyses of METEOR, a randomized phase 3 trial of cabozantinib versus everolimus in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (RCC). 2016 Genitourinary Cancers Symposium Presscast; January 4, 2016. Abstract 499.