Ca renale avanzato, cabozantinib nuovo standard nei pazienti gią trattati

L' inibitore orale delle tirosin chinasi cabozantinib migliora in modo significativo rispetto a everolimus la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato gią trattati in precedenza. A confermarlo sono i risultati della seconda analisi ad interim dello studio METEOR, presentata al congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago. I nuovi dati sono stati pubblicati in contemporanea anche su The Lancet Oncology.

L’ inibitore orale delle tirosin chinasi cabozantinib migliora in modo significativo rispetto a everolimus la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato già trattati in precedenza. A confermarlo sono i risultati della seconda analisi ad interim dello studio METEOR, presentata al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago. I nuovi dati sono stati pubblicati in contemporanea anche su The Lancet Oncology.

Il guadagno di OS ora è significativo
L’OS era un endpoint secondario dello studio METEOR. I primi risultati del trial, pubblicati nel novembre scorso sul New England Journal of Medicine e relativi ai primi 375 pazienti trattati, avevano mostrato un miglioramento significativo della PFS (endpoint primario dello studio) nel gruppo trattato con cabozantinib rispetto al gruppo di controllo (7,4 mesi contro 3,8) e anche una promettente tendenza verso un miglioramento dell’OS, che ora è diventato statisticamente significativo. 

Il guadagno in termini di OS mediana ottenuto con cabozantinib risulta ora di 4,9 mesi, con una riduzione del rischio di decesso del 34%, mentre il beneficio in termini di PFS è di 3,5 mesi, con una riduzione del rischio di progressione del 49%.

"Nello studio di fase III METEOR, il trattamento con cabozantinib è risultato associato a un miglioramento significativo della sopravvivenza globale, così come della sopravvivenza libera da progressione e della percentuale di risposta obiettiva rispetto a everolimus nel carcinoma a cellule renali avanzato", ha detto il primo autore dello studio, Toni K. Choueiri, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston. 

"Cabozantinib è stato recentemente approvato dall’Fda e può oggi essere considerato un nuovo standard di trattamento per i pazienti con carcinoma renale dopo la terapia antiangiogenica con inibitori delle tirosin chinasi" ha aggiunto l’autore.

I risultati finali dello studio
Lo studio METEOR ha coinvolto in tutto 658 pazienti con carcinoma a cellule renali e istologia a cellule chiare, in progressione dopo almeno un trattamento con un inibitore delle tirosin chinasi diretto contro i recettori del VEGF (nella maggior parte dei casi sunitinib o pazopanib). Non c'era alcun limite al numero delle terapie precedenti. I partecipanti sono stati trattati con cabozantinib 60 mg/die o everolimus 10 mg/die.

Al congresso americano, Choueiri ha presentato i risultati relativi a tutti i 658 pazienti che sono stati randomizzati. I dati sono simili ai risultati precedenti, con una PFS mediana di 7,4 mesi nel gruppo trattato con cabozantinib contro 3,9 mesi nel gruppo trattato con everolimus (HR 0,51; IC al 95% 0,41-0,62; P < 0,0001). La percentuale di risposta obiettiva nei pazienti trattati con cabozantinib è risultata del 17% secondo la valutazione fatta da revisori indipendenti (contro 3% con everolimus) e del 24% in base alla valutazione degli sperimentatori.

Inoltre, l’OS mediana è risultata di 21,4 mesi con cabozantinib contro 16,5 mesi con everolimus (HR 0,66; IC al 95% 0,53-0,83; P = 0,0003), mentre l’OS stimata a 18 mesi è risultata rispettivamente del 58% contro 47%.

Beneficio in tutti i sottogruppi
Choueiri ha spiegato che il vantaggio di OS associato a cabozantinib è stato osservato costantemente in tutti i sottogruppi specificati dal protocollo, indipendentemente dal gruppo di rischio secondo la classificazione MSKCC, del numero di organi interessati da metastasi, dalla presenza di metastasi sia viscerali sia ossee, dal numero di inibitori delle tirosin chinasi dei VEGFR già assunti in precedenza, dallo specifico inibitore delle tirosin chinasi dei VEGFR nei pazienti che ne avevano assunto uno solo e della precedente immunoterapia anti-PD-1.

Inoltre, il beneficio di cabozantinib è stato osservato sia nei pazienti con bassa espressione di MET (una delle proteine bersaglio del farmaco assieme al VEGFR) sia in quelli con espressione elevata della proteina, indice che il beneficio del farmaco si ottiene a prescindere dal livello di espressione di MET.

I ricercatori hanno valutato anche l'attività di cabozantinib nei pazienti con metastasi ossee, osservando che l’inibitore ha migliorato in modo significativo l’OS rispetto a everolimus sia nei pazienti con metastasi ossee (HR 0,54; IC al 95% 0,34-0,84) sia in quelli con metastasi ossee e viscerali (HR 0,45; IC al 95% 0,28-0,72).

"Riteniamo che questi risultati giustifichino ulteriori valutazioni sull'attività di cabozantinib nelle ossa" ha detto Choueiri.

Sicurezza confermata
I risultati aggiornati di sicurezza hanno mostrato per cabozantinib un profilo simile a quello già evidenziato in precedenza. Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado nel gruppo cabozantinib sono stati diarrea (75%), affaticamento (59%), nausea (52%), riduzione dell'appetito (47%), sindrome mano-piede (43%), ipertensione (37%), perdita di peso (34%) e vomito (34%). Nel gruppo everolimus, gli eventi avversi più comuni sono stati affaticamento (48%), anemia (39%), riduzione dell'appetito (35%), tosse (34%) e dispnea (30%).

I più comuni eventi avversi di grado 3/4 registrati con cabozantinib sono stati ipertensione (15%), diarrea (13%), affaticamento (11%), mentre con everolimus i più frequenti sono stati anemia (17%), affaticamento (7%) e iperglicemia (5%).

L’incidenza degli eventi avversi gravi è stata del 39% nel braccio cabozantinib e 40% del braccio everolimus ed è stato necessario ridurre il dosaggio rispettivamente nel 62% e 25% dei casi. Gli eventi avversi hanno portato alla sospensione del trattamento nel 12% dei pazienti del braccio cabozantinib e nell'11% del braccio everolimus e si è registrato un decesso correlato al trattamento rispettivamente in uno e due pazienti.

Dopo l'interruzione del trattamento, alcune delle successive terapie antitumorali utilizzate sono state inibitori delle tirosin chinasi del VEGFR, everolimus e gli agenti anti- PD-1/PD-L1.

Possibile promozione in prima linea
Nel maggio scorso, Exelixis (azienda che sta sviluppando l’inibitore) ha annunciato che nello studio di fase II CABOSUN) cabozantinib si è dimostrato efficace anche come terapia di prima linea, e quindi nei pazienti naïve. In questo studio cabozantinib ha migliorato in modo significativo la PFS rispetto a sunitinib in pazienti con carcinoma renale avanzato naive al trattamento. L’azienda prevede ora di presentare i risultati completi dello studio in uno dei prossimi congressi del settore e di avviare i colloqui con le autorità regolatorie su una potenziale indicazione di cabozantinib come farmaco di prima linea.

T.K. Choueiri, et al. Overall survival (OS) in METEOR, a randomized phase 3 trial of cabozantinib (Cabo) versus everolimus (Eve) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 4506).
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T.K. Choueiri TK, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016; doi:
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