L'inibitore delle tirosin chinasi cabozantinib può ritardare in modo significativo la progressione della malattia rispetto a everolimus (l’attuale standard terapeutico) nei pazienti con carcinoma renale a cellule chiare già trattati in precedenza con un farmaco mirato contro il recettore del VEGF. Lo evidenziano i risultati di un'analisi ad interim dello studio di fase III METEOR presentati allo European Cancer Congress (ECC) a Vienna e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine. Anche i primi dati di sopravvivenza globale (OS) appaiono promettenti.

Il primo autore dello studio, Toni Choueiri, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, si è detto entusiasta dei risultati, che potrebbero cambiare il paradigma di trattamento dei pazienti con carcinoma renale avanzato già trattati con la terapia standard.

"Anche se il trattamento con farmaci diretti contro il recettore del VEGF si è dimostrato molto efficace come terapia di prima linea per i pazienti con carcinoma renale avanzato, in molti casi le cellule tumorali trovano il modo di sfuggire al controllo esercitato da questi agenti. Cabozantinib è un nuovo farmaco che colpisce i possibili meccanismi di fuga delle cellule tumorali, tra cui le tirosin chinasi MET, VEGFR e AXL” ha spiegato l’oncologo.

“I risultati dello studio METEOR indicano che cabozantinib è in grado di ridurre le dimensioni del tumore e rallentarne la crescita molto meglio rispetto al trattamento standard nei pazienti trattati in precedenza con farmaci mirati contro il recettore del VEGF. Ciò ha portato a una riduzione significativa della velocità di progressione della malattia nel braccio trattato con cabozantinib rispetto al braccio trattato con everolimus. Riprendere il controllo del tumore dopo una precedente terapia mirata può ridurre i sintomi legati al tumore e, in ultima analisi, aiutare i pazienti a vivere più a lungo” ha aggiunto Choueiri.

"Una valutazione preliminare dell’OS ha mostrato una forte tendenza indice di un possibile miglioramento della sopravvivenza nei pazienti in trattamento con cabozantinib rispetto alla terapia standard. La valutazione finale della sopravvivenza sarà fatta in un secondo tempo, quando i dati saranno più maturi e ci sarà un follow-up più lungo” ha riferito l’autore, sottolineando anche che, “nel loro insieme, questi risultati  . dovrebbero dare una nuova speranza ai pazienti ai quali viene diagnosticato un tumore al rene in stadio avanzato perché cabozantinib potrebbe diventare una nuova opzione terapeutica".

Lo studio METEOR, iniziato nel giugno 2013, è un trial randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 658 pazienti trattati con cabozantinib 60 mg una volta al giorno o everolimus 10 mg una volta al giorno. Tutti i partecipanti dovevano aver mostrato una progressione della malattia entro 6 mesi dal trattamento precedente con un inibitore della tirosin chinasi del recettore del VEGF e l'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

Al congresso europeo, Choueiri ha presentato i dati relativi ai primi 375 pazienti.

L’analisi dei risultati effettuata nel luglio scorso ha mostrato che i pazienti assegnati a cabozantinib hanno avuto una PFS quasi doppia rispetto a quella dei pazienti assegnati a everolimus: 7,4 mesi contro 3,8 (HR 0,58; IC al 95% 0,45-0,75; P< 0,001).

La percentuale di risposta obiettiva è risultata del 21% nel gruppo trattato con cabozantinib e 5% in quello trattato con everolimus (P< 0,001).

Inoltre, una prima analisi ad interim ha evidenziato un’OS superiore di un terzo nel gruppo trattato con il farmaco sperimentale rispetto al gruppo trattato con everolimus (HR 0,67; IC al 95% 0,51-0,89; P = 0,005).

Quanto al profilo di sicurezza e tollerabilità, tra gli eventi avversi seri più comuni nei pazienti trattati con cabozantinib ci sono stati dolore addominale (3%), versamento pleurico (2,7%) e diarrea (2,1%), mentre in quelli trattati con everolimus anemia (3,7%), dispnea (3,7%) e polmonite (3,7%).

Gli eventi avversi sono stati gestiti riducendo i dosaggi, cosa che è stata fatta nel 60% dei pazienti trattati con cabozantinib e nel 25% di quelli trattati con everolimus. Tuttavia, la percentuale di pazienti che hanno sospeso il trattamento a causa di eventi avversi è risultata simile nei due gruppi di trattamento (rispettivamente 9% e 10%).

"I risultati dello studio METEOR sono importanti da un punto di vista sia clinico sia scientifico" ha detto Choueiri, aggiungendo che "riuscire a bypassare i meccanismi di fuga resistenza del tumore alle terapie standard è fondamentale per migliorare la prognosi a lungo termine dei pazienti con carcinoma renale avanzato".

L’oncologo ha anche riferito che sono attualmente in corso ulteriori studi su cabozantinib, tra cui un trial di fase II in cui si sta confrontando il farmaco con sunitinib come trattamento di prima linea per il carcinoma renale avanzato e trial in cui si sta studiando cabozantinib in combinazione con altre terapie emergenti, come ad esempio gli agenti che stimolano il sistema immunitario.

Lo studio METEOR è ancora in corso ma ha terminato l’arruolamento e i ricercatori sperano che cabozantinib possa essere approvato per il trattamento del carcinoma renale avanzato entro il 2016. Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration gli ha concesso lo status di ‘breakthrough therapy’, che potrebbe accelerarne lo sviluppo e l’iter regolatorio.

Peter Naredi, professore di chirurgia presso l’Università di Goteborg, in Svezia, e copresidente del congresso, si è detto anche lui entusiasta dei risultati dello studio METEOR (di cui non è coautore) e concorde sul fatto che probabilmente porteranno a un cambiamento della pratica clinica.

Naredi ha anche sottolineato che i risultati di METEOR sono sicuramente tra gli highlights del congresso, assieme a quelli dello studio di fase III CheckMate 025. In quest’ultimo trial, anch’esso appena pubblicato sul Nejm, si è messo a confronto l’inibitore del checkpoint immunitario PD-1 nivolumab con everolimus in pazienti con carcinoma renale avanzato, dimostrando che con il primo si ottiene un prolungamento significativo dell’OS.

Alessandra Terzaghi

T.K. Choueiri, et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. News Engl J Med. 2015; doi: 10.1056/NEJMoa1510016.