Ca renale avanzato, cabozantinib ritarda la progressione

I pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato trattati con cabozantinib ottengono un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a quelli trattati con la terapia standard, l'inibitore di mTOR everolimus.

I pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato trattati con cabozantinib ottengono un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a quelli trattati con la terapia standard, l’inibitore di mTOR everolimus. Il dato, che conferma risultati precedenti, emerge da un’analisi sui sottogruppi dello studio di fase III METEOR, presentata in occasione del Genitourinary Cancers Symposium dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), terminato da poco a San Francisco.

Il primo autore dello studio, Bernard Escudier, dell'Institut Gustave Roussy di Villejuif, in Francia, ha spiegato che il vantaggio di PFS si è osservato in tutti i sottogruppi di pazienti, a prescindere dalla storia precedente di trattamento, dalle sedi di metastasi e dalla prognosi.

"Cabozantinib ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione rispetto a una delle nostre terapie standard, everolimus, in pazienti con carcinoma renale avanzato" ha concluso Escudier, aggiungendo che il beneficio si è osservato anche in un piccolo sottogruppo di 30 pazienti trattati in precedenza con inibitori del checkpoint immunitario PD-1.

L’autore ha anche riconosciuto che la tossicità nel gruppo trattato con cabozantinib è stata un po’ problematica, anche se il trattamento col farmaco è iniziato a una dose inferiore rispetto a quella tipicamente utilizzata in passato. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati diarrea, affaticamento, nausea, calo dell’appetito e sindrome mano-piede, e spesso hanno richiesto ulteriori riduzioni del dosaggio.

"A supporto del beneficio offerto da cabozantinib vi è anche una tendenza verso un miglioramento della sopravvivenza globale (OS) e speriamo di poter riferire i risultati finali dell’analisi sulla sopravvivenza globale al prossimo congresso dell’ASCO, quest'anno" ha aggiunto Escudier. I risultati di un'analisi ad interim, pubblicata nel novembre scorso sul New England Journal of Medicine, sono risultati molto promettenti in questo senso (HR 0,67; P = 0,005).

Lo studio METEOR ha coinvolto in tutto 658 pazienti con carcinoma a cellule renali e istologia a cellule chiare, in progressione dopo un trattamento con un inibitore della tirosin chinasi diretto contro i recettori del VEGF. Non c'era alcun limite al numero delle terapie precedenti.

I partecipanti sono stati trattati con cabozantinib, un inibitore delle tirosin chinasi dei recettori del VEGF, di MET e di AXL (tutte proteine sovraespresse in questo tumore), alla dose di 60 mg/die, oppure con everolimus 10 mg.

In base ai criteri di valutazione del rischio del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), il 43% dei pazienti aveva una prognosi favorevole, il 41% una prognosi intermedia e il 15% una prognosi sfavorevole.

I risultati iniziali dello studio, relativi ai primi 375 pazienti trattati, avevano mostrato un raddoppio della PFS (endpoint primario dello studio) nel gruppo trattato con cabozantinib rispetto al gruppo di controllo: 7,4 mesi contro 3,8.

I nuovi dati presentati a San Francisco si riferiscono a tutti i 658 pazienti arruolati nello studio e mostrano che il beneficio di PFS si mantiene nell’intero campione. La PFS mediana è risultata di nuovo di 7,4 mesi nel braccio cabozantinib contro 3,9 mesi nel braccio everolimus, differenza che si traduce quasi in un dimezzamento del rischio di eventi (progressione o decesso) nel gruppo trattato con il farmaco sperimentale (HR 0,52; P < 0,001).

Nel gruppo trattato con cabozantinib, inoltre, il 75% dei pazienti ha mostrato un restringimento del tumore contro il 48% nel gruppo trattato con everolimus.

L'analisi dei sottogruppi ha mostrato che i pazienti nel gruppo cabozantinib hanno sempre avuto un minor rischio di eventi, con HR variabili da 0,22 a 0,84, indipendentemente dal gruppo di rischio secondo la classificazione MSKCC, del numero di organi interessati da metastasi, dalla presenza di metastasi sia viscerali sia ossee, dal numero di inibitori delle tirosin chinasi dei VEGFR già assunti in precedenza, dallo specifico inibitore delle tirosin chinasi dei VEGFR nei pazienti che ne avevano assunto uno solo e della precedente immunoterapia anti-PD-1.

I 42 pazienti trattati in precedenza con un’immunoterapia anti-PD-1 sono tra quelli che sembrano aver tratto il massimo beneficio, ha segnalato Escudier. "Certo, è un numero di pazienti piccolo, ma il dato è interessante dal momento che molti pazienti saranno trattati con nivolumab come seconda linea per un tumore del rene" ha affermato l’oncologo.

"Questo studio è unico rispetto ad altri, nel senso che ha coinvolto una vasta gamma di pazienti: i partecipanti potevano avere metastasi cerebrali, aver già fatto un certo numero di terapie ed essere già stati esposti a immunoterapie " ha commentato il portavoce dell’ASCO e moderatore della conferenza stampa Sumanta K. Pal. "L'entità del beneficio che i pazienti hanno ottenuto da cabozantinib supera di gran lunga, a mio avviso, quello che abbiamo visto fino ad oggi in questo setting in termini sia di ritardo nella crescita del tumore sia di miglioramento della sopravvivenza".

In effetti, per alcuni oncologi i risultati potrebbero essere abbastanza robusti da spingere a utilizzare cabozantinib come terapia di seconda linea, ha aggiunto Pal, oncologo medico presso l’ospedale City of Hope di Duarte, in California.

"Tenuto conto del fatto che cabozantinib ha un vantaggio molto convincente in termini di ritardo nella crescita tumorale e mostra una tendenza verso un beneficio in termini di sopravvivenza globale, forse lo preferirei come opzione di seconda linea rispetto ad altri comparatori, quali nivolumab, in quel setting "ha rimarcato lo specialista, sottolineando che la sua è una posizione personale e che nivolumab ha certamente alcuni meriti, come ad esempio il profilo di tossicità. Tuttavia, ha aggiunto, “in linea generale i pazienti sono molto concentrati sulla efficacia clinica e, tenendo conto di questo, i dati di cabozantinib parlano da soli".

Escudier è stato più prudente. "Penso che gli oncologi utilizzeranno nivolumab come seconda nella maggior parte dei pazienti e cabozantinib dopo il fallimento di nivolumab" ha predetto. "Sulla base di ciò, i risultati ottenuti in questo sottogruppo, anche se piccolo, sono importanti. Ma non penso che sia una cosa buona dire che dovremmo usare cabozantinib o nivolumab in seconda linea in base alle analisi sui sottogruppi che abbiamo".

Anche i risultati di sopravvivenza globale (OS), molto attesi, potranno contribuire a determinare la posizione di cabozantinib nella sequenza di trattamento, ha aggiunto l’autore. "Se otterremo un vantaggio di sopravvivenza della stessa entità di quello che abbiamo con nivolumab, con un miglioramento così notevole nella sopravvivenza libera da progressione, forse, nonostante la tossicità di cabozantinib, gli oncologi saranno disposti ad utilizzarlo più precocemente".

Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti trattati con il farmaco sperimentale sono stati diarrea, affaticamento, nausea, perdita di appetito e sindrome mano-piede, mentre quelli più comuni tra i pazienti trattati con lo standard sono stati affaticamento, anemia, diminuzione dell'appetito, tosse e dispnea.

Cabozantinib è attualmente approvato per il trattamento del carcinoma midollare della tiroide e ha ricevuto dall’Fda la designazione di breakthrough therapy da parte della Food and Drug Administration. Nel dicembre scorso, il produttore del farmaco, Exelixis, ha presentato una domanda per ampliare l’indicazione in modo da includere anche il carcinoma a cellule renali proprio sulla base dei risultati dello studio METEOR.

B.J. Escudier, et al. Subgroup analyses of METEOR, a randomized phase 3 trial of cabozantinib versus everolimus in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 2S; abstr 499).
leggi