Temsirolimus non migliora la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a sorafenib nel trattamento di seconda linea del carcinoma a cellule renali metastatico (mRCC). Il verdetto arriva dai risultati dello studio di fase III INTORSECT, un ampio trial internazionale randomizzato, in aperto, presentato durante i lavori del congresso della European Society of Medical Oncology (ESMO), a Vienna.

I due farmaci, ampiamente usati in seconda linea nel mRCC, inibiscono molecole associate al tumore diverse: temsirolimus ha come bersaglio mTOR, che regola la crescita e la proliferazione cellulare, mentre sorafenib inibisce diverse tirosin chinasi, tra cui quelle dei recettori del VEGF.

Lo studio INTORSECT "è il primo trial di fase III di confronto testa a testa tra un inibitore di mTOR e un inibitore del VEGF nel carcinoma a cellule renali di cui sono riportati i risultati finali, e avrà quindi implicazioni terapeutiche importanti per medici e pazienti" ha detto il primo autore Thomas Hutson, del Texas Oncology-Baylor Charles A Sammons Cancer Center di Dallas.

L’inibitore di mTOR ha dimostrato un vantaggio sul fronte della sopravvivenza globale (OS) rispetto all’interferone alfa nei pazienti non trattati in precedenza con carcinoma renale avanzato e caratteristiche prognostiche sfavorevoli, ma finora non si sapeva quale fosse l'efficacia del farmaco dopo un trattamento di prima linea con un inibitore del VEGF, ha spiegato Hutson.

Lui e gli altri autori hanno quindi voluto provare a confrontarlo con sorafenib in più di 500 pazienti con mRCC in progressione dopo un trattamento di prima linea con sunitinib. In particolare, allo studio hanno preso parte 112 centri di 20 Paesi, che hanno arruolato in tutto 512 pazienti con un performance status ECOG di 0 o 1, trattati in rapporto 1:1 con temsirolimus 25 mg/settimana endovena or sorafenib 400 mg BID. La PFS era l’endpoint primario, mentre l’OS era quello secondario.

La PFS mediana è risultata di 4,28 mesi nel braccio temsirolimus e 3,91 mesi nel braccio sorafenib (HR = 0,87; IC al 95% 0,71-1.07; P = 0,1933), mentre l’OS mediana è stata rispettivamente di 12,27 mesi e 16,64 mesi (HR= 1,31; IC al95% 1,05-1,63; P = 0,0144).
Nessuna sorpresa sul fronte della safety. I dati, infatti, sono stati quelli attesi per entrambi gli agenti. I più comuni eventi avversi nel primo gruppo sono stati rash, spossatezza, diarrea, anemia e iperglicemia; mentre nel secondo gruppo sono stati diarrea, rash, sindrome mano-piede e riduzione dell’appetito.

Sulla base di questi risultati, i ricercatori concludono che temsirolimus non è superiore a sorafenib né nel frenare la progressione né nel prolungare la sopravvivenza globale.

"Questo studio dimostra che gli inibitori del VEGF potrebbero essere una scelta migliore rispetto agli inibitori di mTOR per i pazienti in progressione dopo un trattamento con sunitinib" ha affermato Hutson, che però ha anche aggiunto come gli inibitori di mTOR potrebbero essere adatti come prima linea in un gruppo selezionato di pazienti con istotipo non a cellule chiare e/o in quei pazienti con un performance status sfavorevole".

Temsirolimus ha poi deluso anche in un altro ampio trial di fase III presentato al meeting viennese. Si tratta dello studio INTORACT, in cui la combinazione di temsirolimus più bevacizumab ha mostrato di non offrire alcun vantaggio rispetto a interferone più bevacizumab.
Il lavoro non conferma quindi i primi risultati clinici ottenuti con la combinazione bevacizumab-temsirolimus nel carcinoma a cellule renali, che erano apparsi promettenti, ha spiegato il primo autore Brian Rini, della Case Western Reserve University di Cleveland, in Ohio.

Lo studio è un trial multicentrico internazionale di fase IIIb, randomizzato e in aperto che ha confrontato temsirolimus più bevacizumab con interferone più bevacizumab come trattamento di prima linea in 791 pazienti con mRCC con istotipo prevalentemente a cellule chiare.
Al momento dell’analisi finale dei dati, la PFS mediana è risultata di 9,1 mesi nel gruppo temsirolimus e 9,3 mesi nel gruppo interferone (HR = 1,07; IC al 95% 0,89-1,28; P = 0,759), mentre l’OS mediana è stata rispettivamente di 25,8 mesi e 25,5 mesi (HR = 1,04; IC al 95% 0,85-1.26; P = 0,638).

Anche in questo caso, i dati di safety sono risultati sostanzialmente in linea con i profili già noti dei singoli agenti. Nel gruppo temsirolimus la frequenza della polmonite è stata più bassa del previsto (1%). L’infiammazione delle mucose di grado ≥3, la stomatite, l’ipofosfatemia, l’iperglicemia e l’ipercolesterolemia sono state più comuni con temsirolimus , mentre la neutropenia di grado ≥3 è stata più frequente nel braccio interferone.

Nel commentare i risultati, Maria De Santis del Kaiser Franz Josef-Spital di Vienna, ha detto che, sebbene negativi, i due trial sono importanti, insieme con lo studio COMPARZ (un altro studio di fase III sul mRCC presentato al congresso ESMO) “perché aumentano le nostre conoscenze sull’uso dei farmaci mirati, in particolare temsirolimus, sorafenib, bevacizumab e pazopanib”.
T. Hutson, ET AL. Temsirolimus vs sorafenib as second line therapy in metastatic renal cell carcinoma: Results from the INTORSECT trial. ESMO 2012; abstract LBA22_PR.

B. Rini, et al. Randomized phase IIIb trial of temsirolimus and bevacizumab versus interferon and bevacizumab in metastatic renal cell carcinoma: Results from INTORACT. ESMO 2012; abstract LBA21_PR.