Nei pazienti con carcinoma a cellule renali (CCR) metastatico, il trattamento di prima linea con l’inibitore delle tirosin chinasi di nuova generazione axitinib ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a sorafenib, ma non in modo statisticamente significativo, in uno studio di fase III presentato a Orlando in occasione del Genitourinary Cancers Symposium (ASCO-GU).


Nel gruppo axitinib la PFS mediana è stata di 10,1 mesi, un miglioramento del 50% rispetto a quanto ottenuto con sorafenib (6,5 mesi). Tuttavia, l'hazard ratio (HR) , pari a 0,77 è risultato inferiore all’ambizioso obiettivo degli sperimentatori, che si erano prefissati una riduzione del rischio del 44%.


La PFS mediana è stata di 3,6 mesi più lunga con axatinib rispetto a sorafenib, ma, dopo aver aggiustato i dati in base al performance status, la differenza tra i due gruppi di trattamento non è più risultata statisticamente significativa.


"Lo studio non ha raggiunto il suo endpoint primario dal punto di vista statistico” ha detto il primo autore, Thomas Hutson, del Baylor University Medical Center di Dallas, il quale ha però specificato che la terapia di prima linea con axitinib ha portato a una PFS numericamente superiore e a una percentuale di risposta obiettiva significativamente più elevata rispetto a sunitinib, con un profilo di sicurezza accettabile. Il follow-up continuerà fino a quando i dati non saranno sufficientemente maturi per una analisi della sopravvivenza globale, ha aggiunto il ricercatore.


Axitinib, che agisce contro vari bersagli, tra cui diversi recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR), è approvato sia in Europa sia negli Usa come terapia di seconda linea del CCR avanzato. In uno studio clinico precedente, il trattamento con axitinib aveva portato a una PFS mediana di 13,7 mesi in pazienti con CCR metastatico refrattario alle citochine. Al contrario, due studi su sorafenib avevano mostrato una PFS mediana di 5,5 mesi in pazienti con CCR metastatico refrattario alle citochine e 5,7 mesi nei pazienti con CCR metastatico non trattati in precedenza.


Axitinib e sorafenib sono poi stati confrontati direttamente nello studio randomizzato AXIS (pubblicato nel 2011 su Lancet) come terapia di seconda linea per il CRR metastatico. Alla luce di nuovi dati sull’impiego dei due inibitori in prima linea, gli autori hanno modificato il protocollo in modo da includere nel campione anche un gruppo di pazienti con CCR metastatico naïve a qualunque terapia. Il lavoro presentato a Orlando è dunque una parte dello studio AXIS che ha confrontato i due anti-VEGFR come terapia di prima linea.


L’obiettivo clinico del confronto in prima linea era ambizioso, ha riconosciuto Hutson. Lo studio aveva la potenza statistica per rilevare un miglioramento del 78% nella PFS mediana, da 5,5 mesi con sorafenib a ben 9,8 mesi con axitinib, con un HR di 0,56 e una soglia di significatività statistica pari a P = 0,025.


Il trial ha coinvolto 288 pazienti con CCR metastatico e un ECOG performance status pari a 0 o 1, trattati in rapporto 2:1 con axitinib 5 mg due volte al giorno o sorafenib 400 mg due volte al giorno come terapia di prima linea. Oltre all'endpoint primario della PFS, sono stati valutati come endpoint secondari la sopravvivenza globale (OS), la percentuale di risposta obiettiva (ORR), la sicurezza, la durata della risposta, i sintomi e la qualità di vita legata alla salute. La risposta tumorale è stata valutata al basale, alle settimane 8, 16 e 24 e poi ogni 12 settimane.


Circa il 90% del campione proveniva da Paesi diversi dagli Stati Uniti: il 51% dall’Europa dell’Est, il 25% dall’Asia, il 14% dal Nord America e il 10% dal Sud America. L’età media era di 58 anni, circa tre quarti dei partecipanti erano uomini, la stragrande maggioranza (quasi il 90%) era stata sottoposta a nefrectomia, il 70% aveva metastasi polmonari, il 50-55% linfonodi positivi e circa il 95% era stato classificato come a rischio favorevole o intermedio.


La PFS mediana è stata di 10,1 mesi con axitinib contro 6,5 mesi con sorafenib (HR 0,77; IC al 95% CI 0,56-1,05; P = 0,038). La tendenza verso una migliore PFS si è osservata in tutti sottogruppi e in due di essi, in realtà, la differenza tra i due farmaci ha raggiunto la significatività statistica.


Nei pazienti sottoposti a nefrectomia, la PFS mediana è stata di 10,3 mesi con axitinib contro 6,4 mesi con sorafenib (HR non stratificato = 0,67; P = 0,009), mentre in quelli con un ECOG performance status pari a 0 la PFS mediana è stata di 13,7 mesi contro 6,6 a favore di axitinib (HR non stratificato = 0,64; P = 0,022).


Il 32,3% delle lesioni bersaglio ha mostrato una risposta parziale ad axitinib, il 23,4% ha avuto una stabilizzazione della malattia di almeno 20 settimane e il 19,8% una stabilizzazione della malattia di meno di 20 settimane. Nel braccio sorafenib le percentuali corrispondenti sono state rispettivamente del 14,6%, 27,1% e il 26%. 


Nel complesso, si è avuta una sospensione delle somministrazioni del 72% nel gruppo axitinib e 78,1% nel gruppo sorafenib, mentre le percentuali di interruzione a causa degli eventi avversi sono state rispettivamente del 49,7% e 45,8%. Un quarto dei pazienti del gruppo axitinib ha richiesto una riduzione del dosaggio contro il 42,7% nel gruppo sorafenib.


Gli eventi avversi sono stati più frequenti con axitinib (di tutti i gradi e di grado 3 o superiore). “I più comuni con axitinib sono stati diarrea e ipertensione, mentre il più frequente con sorafenib è stata la sindrome mano-piede” ha riferito l’autore.


Gli effetti collaterali più comuni con axitinib sono stati diarrea (50% contro 40%), ipertensione (49% contro 29%), perdita di peso (37% contro 24%), stanchezza(33% contro 26%), diminuzione dell'appetito (29% contro 19%), disfonia (23% contro 10%), astenia (21% contro 16%) e ipotiroidismo (21% contro 7%). La frequenza della sindrome mano-piede è stata del 26% con axitinib contro 39% con sorafenib.


Inoltre, nel braccio sorafenib sono state più frequenti le anomalie dei test di laboratorio, tra cui neutropenia, anemia, trombocitopenia, linfopenia, ipofosfatemia, ipocalcemia e aumento delle lipasi, mentre nel braccio axitinib si sono osservate percentuali superiori di aumento dell’emoglobina e di ipercalcemia. In ogni caso, le anomalie di grado 3 o superiore sono state rare in entrambi i bracci.


Sandy Srinivas, della Stanford University, invitata a discutere lo studio, ha fatto notare che questi risultati sono inferiori rispetto a quelli riportati lo scorso anno in uno studio di fase II, nel quale i pazienti trattati con axitinib avevano mostrato una PFS mediana di 14,5 mesi.


Nello studio riportato da Hutson entrambi i gruppi sono andati meno bene del previsto, ha sottolineato l’esperta, aggiungendo che negli ultimi studi su sorafenib si sono ottenuti valori di PFS fino a 9,9 mesi. E secondo la Srinivas i risultati diversi sullo studio di fase II su axitinib e quello di fase III presentato ora a Orlando non sono spiegabili in base a differenze nelle popolazioni di pazienti. 


Invece, l’oncologa ha sottolineato che “l'area sotto la curva è importante, come abbiamo dimostrato con sunitinib". E ha aggiunto che forse, per ottenere il massimo da axitinib, si dovrebbero monitorare i livelli di farmaco, come si fa di routine con gli antibiotici e gli antipsicotici, e come già si fa nei pazienti con tumore del surrene. 


T.E. Hutson, et al. Axitinib versus sorafenib as first-line therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). GuCS 2013; abstract LBA348. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl 6; abstr LBA348)
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Alessandra Terzaghi