L’inibitore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) dovitinib non ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) come trattamento di terza linea nei pazienti con carcinoma renale metastatico rispetto al sorafenib in uno studio randomizzato di fase III appena pubblicato su The Lancet Oncology.

L’attivazione del pathway del FGF è stata proposta come un meccanismo di resistenza alle terapie anti-VEGF e nei pazienti trattati in precedenza con farmaci mirati anti-VEGF e in pazienti andati in progressione durante il trattamento con questi agenti si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche del FGF2" scrivono gli autori dello studio, guidati da Robert J. Motzer, del Memorial Sloan -Kettering Cancer Center di New York.

Dato che dovitinib è un inibitore delle tirosin chinasi che agisce contro i recettori del VEGF e del FGF, i ricercatori hanno provato a confrontarlo con l’inibitore del VEGF sorafenib come terapia di terza linea, coinvolgendo 284 pazienti con carcinoma renale metastatico in progressione dopo essere già stati trattati in  precedenza con un agente anti-VEGF e almeno un inibitore di mTOR. I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 in modo casuale al trattamento con dovitinib 500 mg per os 5 giorni sì e 2 giorni no oppure con  sorafenib400 mg per os due volte al giorno .

Dopo un follow-up mediano di 11,3 mesi , la PFS mediana è risultata di 3,7 mesi con dovitinib e 3,6 mesi con sorafenib (P = 0,063). Inoltre, i ricercatori non hanno trovato nessuna differenza significativa tra i due gruppi nemmeno sul fronte della sopravvivenza globale (OS). Secondo i ricercatori, questi risultati fanno rimettere in discussione l'ipotesi che l'attivazione del pathway del FGF sia il meccanismo fondamentale di resistenza alla terapia anti-VEGF.

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o 4 con dovitinib sono risultati ipertrigliceridemia, affaticamento, ipertensione e diarrea, mentre i più frequenti nel gruppo sorafenib sono stati ipertensione, stanchezza, dispnea e eritrodisestesia palmo-plantare.

"I risultati dello studio confermano la validità dell’impiego di un inibitore del VEGFR (per esempio, sorafenib) nei pazienti già trattati con inibitori del VEGFR e di mTOR" scrivono Motzer e i colleghi nella discussione dei risultati.

In un editoriale che accompagna l'articolo, Manuela Schmidinger, dell’Università di Vienna, si chiede se il FGF sia il bersaglio giusto in questa popolazione di pazienti.

" La maggior parte dei pazienti in questo studio (il 92% ) era stata trattata prima con un inibitore del VEGF e poi con un inibitore di mTOR prima del farmaco in studio" scrive l’oncologa. "La tempistica del trattamento con l'inibitore del FGF nello studio di Motzer potrebbe essere stata sbagliata perché la potenziale importanza dell’inibizione del FGF è stata messa in relazione alla presenza della resistenza all’inibitore del VEGF. Si potrebbe ipotizzare che dovitinib potrebbe avrebbe avuto un effetto maggiore in seconda linea , quando compare la resistenza agli inibitori del VEGF" aggiunge la Schmidinger.

La specialista suggerisce, inoltre, che il disegno dello studio potrebbe essere stato influenzato da considerazioni di marketing, dal momento che lo sponsor (Novartis) ha già un farmaco efficace di seconda linea, cioè everolimus.

R.J. Motzer, et al. Dovitinib versus sorafenib for third-line targeted treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma: an open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology 2014; doi:10.1016/S1470-2045(14)70030-0.
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