Con pazopanib l’oncologo ha disposizione un’opzione in più per la terapia di prima linea del carcinoma a cellule renali metastatico (mRCC), un agente con efficacia simile a quella di sunitinib, attuale standard of care, ma con un profilo di tollerabilità migliore. A sancirlo sono i risultati dello studio COMPARZ, un trial randomizzato di fase III, pubblicato di recente sul new England Journal of Medicine, nel quale i due farmaci sono stati confrontati testa a testa.


In questo trial, i due agenti non hanno mostrato differenze significative nella capacità di rallentare la progressione della malattia, che è avvenuta dopo circa 9 mesi in entrambi i bracci di trattamento. Hanno, invece, mostrato alcune differenze nel profilo di sicurezza e tollerabilità, tendenzialmente a favore di pazopanib.


Inoltre, lo studio PISCES, un trial di fase III su 69 pazienti, di prossima pubblicazione sul Journal of Clinical Oncology, mostra che i pazienti trattati con pazopanib percepiscono una migliore qualità di vita rispetto a quelli trattati con sunitinib e quindi in misura maggiore (70% contro 22%) preferiscono il primo dei due agenti.


Sunitinib e pazopanib sono entrambi inibitori dell’angiogenesi attivi per via orale, già approvati sia dall’Ema sia dall’Fda per il trattamento di prima linea dell’mRCC. Il primo è considerato lo standard di riferimento, ma alcuni studi non randomizzati hanno suggerito come la sua efficacia sia simile a quella di pazopanib, che tuttavia appare gravato da meno effetti collaterali fastidiosi per i pazienti, come l’affaticamento, la sindrome mano-piede e la stomatite.


Per fare un confronto diretto tra i due inibitori, gli autori dello studio, guidati da Robert Motzer, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, hanno deciso di valutare efficacia e sicurezza del trattamento di prima linea con pazopanib o sunitinib su 1100 pazienti con mRCC a cellule chiare, mai trattati in precedenza con nessuna terapia sistemica per il tumore metastatico o avanzato.


I partecipanti sono stati trattati in rapporto 1:1 con pazopanib o sunitinib alle dosi approvate dalle agenzie regolatorie (pazopanib 800 mg once daily per os con somministrazione continuativa, sunitinib 50 mg/die per 4 settimane, seguite da 2 settimane di interruzione della terapia).


L'endpoint primario del trial era la non inferiorità di pazopanib rispetto al farmaco di confronto riguardo alla sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), la percentuale di risposta obiettiva (ORR), la sicurezza, la qualità della vita legata alla salute, misurata mediante ben quattro questionari diversi specifici per la malattia oncologica, e l’utilizzo delle risorse sanitarie.


La PFS mediana è stata di 8,4 mesi con pazopanib e di 9,5 mesi con sunitinib, con un hazard ratio (HR) di progressione o di decesso per qualunque causa con  pazopanib rispetto a sunitinib pari a 1,05 (IC al 95% 0,90-1,22). Dato che il margine predefinito dal protocollo per dimostrare la non inferiorità era che il limite superiore dell’IC al 95% fosse inferiore a 1,25, il trial ha centrato il suo endpoint primario.


L’ORR è stata del 31% nel gruppo trattato con pazopanib contro il 25% in quello trattato con sunitinib (P =0,03).


Lo studio non ha evidenziato differenze significative nemmeno sul fronte dell’OS, la cui mediana è stata di rispettivamente di 28,4 mesi contro 29,3, con un hazard ratio pari a 0,91 (IC al 95% 0,76-1,08; P = 0,28).


Se l’efficacia dei due inibitori sembra essere sovrapponibile, non si può dire altrettanto del profilo di sicurezza e tollerabilità, che ha mostrato alcune differenze tra un agente e l’altro e nel complesso è apparso più favorevole per pazopanib.


Nel gruppo trattato con sunitinib, rispetto a quello trattato con pazopanib. ci sono stati più casi di affaticamento (63% contro 55%), sindrome mano-piede (50% contro 29%), piastrinopenia (78% contro 41%) e altri effetti collaterali in teoria meno gravi, ma comunque fastidiosi per i pazienti come mucosite, stomatite, alterazioni del gusto e dispepsia.


Inoltre, i pazienti del gruppo sunitinib sono risultati più a rischio di anomalie ematologiche di qualunque grado e di grado 3-4, tra le quali leucopenia, piastrinopenia, neutropenia e anemia.


Nel gruppo pazopanib, invece, si è registrata un’incidenza maggiore di aumenti dell’alanino aminotransferasi (60% contro 43% con sunitinib) e di altre alterazioni dei parametri di funzionalità epatica. Altri effetti collaterali risultati più comuni con pazopanib che con sunitinib sono stati la perdita di peso e lo scolorimento dei capelli.


Queste differenze nel profilo di sicurezza riflettono, probabilmente, differenze di selettività dei due agenti nei confronti delle chinasi bersaglio. Per esempio, spiega Cora Sternberg, dell'Ospedale San Camillo Forlanini di Roma, tra i firmatari dello studio, “pazopanib è risultato molto meno attivo nel bloccare il recettore Flt-3, coinvolto negli effetti mielotossici, e questo può spiegare i minori effetti di quest’inibitore sulla soppressione del midollo osseo rispetto a quelli osservati con sunitinib e sorafenib”.


Inoltre, lo studio ha evidenziato un risultato migliore e statisticamente significativo per pazopanib in 11 dei 14 domini di valutazione della qualità di vita legata alla salute. In generale, i pazienti trattati con questo inibitore hanno riferito un minore affaticamento, una minore sindrome mano-piede e una maggiore soddisfazione per il trattamento loro assegnato rispetto a quelli del gruppo di confronto.


“Per il tumore del rene, purtroppo, non disponiamo ancora di marcatori che permettano di prevedere la risposta al trattamento e quindi possano aiutare l’oncologo a selezionare i pazienti più idonei all’uno o all’altro farmaco” spiega la Sternberg. “In assenza di questi marker, l’effetto del farmaco sulla qualità di vita diventa un elemento fondamentale nell’indirizzare la scelta verso l’una o l’altra terapia”.


Inoltre, aggiunge l’oncologa, “se ai dati emersi dallo studio COMPARZ sulla qualità di vita aggiungiamo la preferenza mostrata dai pazienti per pazopanib nello studio PISCES, abbiamo a disposizione informazioni importanti da utilizzare per la scelta della prima linea di trattamento”.


I risultati di COMPARZ su questo fronte, infatti, sono avvalorati e sostenuti da quelli di PISCES, un altro studio di randomizzato e in doppio cieco, di confronto testa a testa fra pazopanib e sunitinib, che sarà pubblicato a breve sul Jco.


Il trial ha un disegno cross-over (i partecipanti hanno assunto prima un farmaco per 10 settimane e poi l’altro, sempre per 10 settimane, con un washout di 2 settimane tra l’uno e l’altro) e aveva come obiettivo primario valutare la preferenza dei pazienti per il primo o il secondo agente ricevuto, alla fine delle 22 settimane, con un apposito test. Tra gli obiettivi secondari c’erano, invece, la sicurezza, la qualità di vita, le preferenze del medico, la farmacocinetica e i biomarker.


Pazopanib è risultato preferito dal 70% dei pazienti, mentre il 22% ha detto di preferire sunitinib e l’8% non ha espresso alcuna preferenza. Inoltre, i pazienti trattati con pazopanib hanno riferito di avere meno spossatezza, un minore indolenzimento dei piedi e delle mani e una migliore qualità di vita.


Commentando l’esito dei due studi, Giuseppe Procopio, dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, ribadisce che, a fronte della sostanziale equivalenza dei due inibitori sul piano dell’efficacia, la variabile qualità di vita diventa un fattore chiave della scelta terapeutica. “Nel caso in cui due farmaci abbiano efficacia sovrapponibile, il medico deve ascoltare la voce del paziente, anche perché la percezione che può avere un clinico sull’impatto di una determinata terapia non è la stessa di chi la assume giorno dopo giorno” aggiunge Procopio. “L’oncologo a volte si focalizza su effetti avversi da lui ritenuti importanti, per esempio la diarrea, e tende a trascurarne altri, apparentemente meno gravi, come la stomatite, che invece il paziente può percepire come più fastidiosi e invalidanti”.


R.J. Motzer, et al. Pazopanib versus Sunitinib in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2013; 369:722-731; doi: 10.1056/NEJMoa1303989
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Alessandra Terzaghi