Ca renale metastatico, pembrolizumab in monoterapia promettente in prima linea. #ASCO2018

Il farmaco immunoterapico anti-PD-1 pembrolizumab ha mostrato un'attivitā antitumorale promettente in monoterapia in pazienti con carcinoma a cellule renali a cellule chiare metastatico, non trattati in precedenza, nello studio multicentrico di fase 2 KEYNOTE-427. I risultati ad interim su questa coorte di pazienti sono stati presentati di recente da David F. McDermott, del Dana-Farber Cancer Center di Boston, al meeting annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

Il farmaco immunoterapico anti-PD-1 pembrolizumab ha mostrato un’attività antitumorale promettente in monoterapia in pazienti con carcinoma a cellule renali a cellule chiare metastatico, non trattati in precedenza, nello studio multicentrico di fase 2 KEYNOTE-427. I risultati ad interim su questa coorte di pazienti sono stati presentati di recente da David F. McDermott, del Dana-Farber Cancer Center di Boston, al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

L’analisi ad interim ha evidenziato un tasso di risposta complessiva (ORR) pari al 38,2% in questa popolazione di pazienti, trattati con il solo pembrolizumab in prima linea
In un’analisi esplorativa sui sottogruppi basata sull’espressione del ligando di PD-1, PD-L1, nei pazienti i cui tumori esprimevano PD-L1 (con CPS ≥ 1) l’ORR è risultata pari al 50%.
Invece, in un'analisi esplorativa sui sottogruppi basata sulle categorie di rischio secondo l’International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC), nei pazienti a rischio prognostico intermedio/sfavorevole l’ORR è risultata pari al 42%.

È la prima volta che vengono presentati dati di fase 2 ottenuti con un anti-PD-1 in monoterapia nel trattamento di prima linea del carcinoma renale a cellule chiare, che rappresenta circa l’80% dei casi di tumore al rene.

“I dati di KEYNOTE-427 presentati all’ASCO sono molto rilevanti” ha spiegato Cora N. Sternberg, Direttore dell’Oncologia Medica presso l’Ospedale San Camillo-Forlanini di Roma. “È il primo dato disponibile in prima linea con un singolo agente immunoterapico, pembrolizumab. L’efficacia in termini di risposta globale è molto promettente in tutta la popolazione, soprattutto nei pazienti con CPS ≥1 in cui il 50% dei pazienti ha risposto al trattamento. Questo studio ha inoltre arruolato tutte le categorie di pazienti secondo la classificazione IMDC e le risposte si sono viste in tutti i gruppi” ha aggiunto l’oncologa.

“Lo studio ha evidenziato l’attività di un farmaco immunoterapico in monoterapia in prima linea nei pazienti con carcinoma renale a cellule chiare, un setting nel quale quest’evidenza finora mancava totalmente, e i risultati ottenuti sono in linea con le evidenze ottenute con le terapie a bersaglio molecolare, che rappresentano l’attuale standard di trattamento” ha sottolineato, inoltre, ai nostri microfoni Camillo Porta, del Policlinico S. Matteo di Pavia.

Lo studio KEYNOTE-427
KEYNOTE-427 è uno studio di fase 2 a braccio unico, non randomizzato e in aperto, nel quale si sono valutate sicurezza ed efficacia di pembrolizumab in monoterapia (200 mg ev ogni 3 settimane) in due coorti di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato (una con istologia a cellule chiare e una con istologia non a cellule chiare), non trattati in precedenza con alcuna terapia sistemica e aventi un Karnofsky Performance Status score almeno del 70%. Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia, alla comparsa di una tossicità non tollerabile o per un massimo di 24 mesi.

L'endpoint primario era l’ORR secondo i criteri RECIST v1.1, valutata in modo centralizzato da revisori indipendenti, mentre gli endpoint secondari comprendevano la durata della risposta (DOR), il tasso di controllo della malattia (DCR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza e tollerabilità.

La coorte a cui si riferiscono i dati presentati all'ASCO era formata da 110 pazienti con istologia a cellule chiare, di cui 49 erano ancora in trattamento al momento del cutoff dei dati (il 12 marzo). Gli altri 61 avevano abbandonato la sperimentazione per diversi motivi, tra cui la progressione della malattia (in 33 casi) ed eventi avversi correlati al farmaco (in 12 casi).

Dopo un follow-up mediano di 12,1 mesi (range: 2,5-16,8), l’ORR nell’intera coorte è risultata del 38,2% (IC al 95% 29,1-47,9), con un tasso di risposta completa del 2,7% e un tasso di risposta parziale del 35,5%. Dato il follow-up relativamente breve, alcune delle risposte parziali potrebbero tuttavia diventare risposte complete.

Il DCR è risultato del 59,1% (IC al 95% 49,3-68,4), mentre il 67,2% dei pazienti ha mostrato una riduzione del carico tumorale e il 14,5% una riduzione del carico tumorale di almeno l’80%. Inoltre, il 32% della coorte ha ottenuto una stabilizzazione della malattia.

Risposte rapide e incoraggianti, in tutti i sottogruppi
Nella maggior parte dei casi la risposta si è osservata rapidamente, ha osservato McDermott. Infatti, il tempo mediano di risposta è stato di 2,8 mesi (range: 2,5-10,3) e al momento dell'analisi la DOR mediana non era ancora stata raggiunta (intervallo compreso tra 1,4 e 12,5). Risposte della durata di 6 mesi o più sono state osservate nel 74,8% dei pazienti.

L'ORR è stato anche valutato in diversi sottogruppi esplorativi di pazienti. Nell'analisi basata sull’espressione di PD-L1, nel sottogruppo dei 46 pazienti PD-L1-positivi (con CPS ≥ 1) l’ORR è stata del 50,0% (IC al 95% 34,9-65,1), con un tasso di risposta completa del 6,5 % e un tasso di risposta parziale del 43,5%, mentre nel sottogruppo dei 53 pazienti PD-L1 negativi (CPS <1), l'ORR è stata del 26,4% (IC al 95% 15,3-40,3) e tutte le risposte erano risposte parziali.

Nell’analisi dei sottogruppi suddivisi in base ai gruppi di rischio IMDC, nei 41pazienti con rischio IMDC favorevole l'ORR è risultata del 31,7% (IC al 95% 18,1-48,1), mentre nei 69 pazienti con rischio IMDC intermedio/sfavorevole pari al 42,0% (IC al 95% 30,2-54,5).
La PFS mediana è risultata di 8,7 mesi (IC al 95% 6,7-12,2) e la PFS a 6 mesi del 60,2%, mentre l’OS mediana non è ancora stata raggiunta (IC al 95% NR) e l’OS a 6 mesi è risultata del 92,7%.

“La PFS è del tutto sovrapponibile a quella che si ottiene con le terapie mirate, ma le analisi di OS mostrano risultati ancora più incoraggianti e quindi ci aspettiamo un impatto ancora migliore sulla sopravvivenza nel lungo periodo” ha commentato Porta.

Profilo di sicurezza favorevole e senza sorprese
Il profilo di sicurezza di pembrolizumab, ha detto McDermott, è risultato coerente con quanto osservato in studi precedenti su pazienti trattati con pembrolizumab in monoterapia.
Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento con un'incidenza almeno del 10% sono stati prurito (27,3%), affaticamento (24,5%), diarrea (19,1%), rash (15,5%), artralgia (12,7%) e ipotiroidismo (10%).

Gli eventi avversi immuno-mediati più comuni di qualsiasi grado sono stati ipotiroidismo (10,9%), ipertiroidismo (4,5%), polmonite (4,5%), colite (2,7%), epatite (1,8%), grave reazione cutanea (1,8%) e miosite (1,8%).

Eventi avversi di grado 3-5 correlati al trattamento sono stati riportati nel 22,7% dei pazienti. Inoltre, 12 pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi correlati al trattamento e si è registrato un decesso causato da una polmonite correlata al trattamento.

“Il profilo di sicurezza è risultato molto favorevole se paragonato a quello delle terapie a bersaglio molecolare a nostra disposizione” ha osservato Porta.
“Sono dati considerevoli anche in termini di razionalizzazione delle risorse: l’utilizzo di un singolo agente immunoterapico efficace e ben tollerato, infatti, è meno costoso rispetto alle combinazioni di farmaci” ha sottolineato la Sternberg.

“Ora sarà importante validare i dati promettenti di questo studio di fase 2 con uno studio di fase 3 randomizzato” ha concluso l’oncologa.

“Se i risultati, soprattutto quelli di OS, verranno confermati nella fase 3, potremmo pensare di risparmiare ai pazienti quella quota di tossicità che deriva dalla combinazione di due immunoterapici” ha aggiunto Porta. La PFS osservata con la combinazione di un anti-PD-1 e un anti-CTLA4, infatti, è risultata superiore a quella ottenuta con pembrolizumab in monoterapia, ma al prezzo di una maggiore incidenza di eventi avversi e di interruzioni del trattamento dovute alle tossicità.

“Dobbiamo aspettare i risultati più maturi dello studio e i risultati di fase 3, ma se le promesse saranno confermate potremo pensare di avere a disposizione un’opzione terapeutica in più, efficace e meno tossica rispetto alle terapie attuali” ha concluso Porta.

D.F. McDermott, et al. Pembrolizumab monotherapy as first-line therapy in advanced clear cell renal cell carcinoma (accRCC): Results from cohort A of KEYNOTE-427. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 4500).
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