Ca renale metastatico, possibile legame tra efficacia degli inibitori di mTOR e tossicitÓ metaboliche

Potrebbe esserci un legame tra certe tossicitÓ metaboliche e l'efficacia degli inibitori di mTOR utilizzati per il trattamento del carcinoma renale metastatico. A suggerirlo Ŕ un nuovo studio pubblicato di recente sulla rivista BMC Cancer.

Potrebbe esserci un legame tra certe tossicità metaboliche e l'efficacia degli inibitori di mTOR utilizzati per il trattamento del carcinoma renale metastatico. A suggerirlo è un nuovo studio pubblicato di recente sulla rivista BMC Cancer.

In particolare, si è osservato più frequentemente un beneficio clinico in presenza di livelli aumentati di transaminasi epatiche e di creatinina e di variazioni assolute più alte della glicemia, della fosfatemia e delle transaminasi epatiche. Al contrario, la presenza di linfopenia è risultata associata a una mancanza di efficacia.

"Dato questo risultato preliminare, sembra difficile usare un singolo parametro biologico o un unico metodo descrittivo per predire l'efficacia del trattamento sulla base della tossicità" scrivono gli autori dello studio, coordinati da Mohamed Jebali, del dipartimento di oncologia medica dell’Hôpital Européen Georges-Pompidou di Parigi. “Bisognerebbe studiare il rapporto tra un maggior numero di tossicità e il beneficio clinico, ma non abbiamo valutato queste correlazioni a causa della dimensione del campione nella nostra casistica" aggiungono i ricercatori.

Precedenti studi sugli inibitori di mTOR hanno dimostrato che gli eventi avversi più frequenti di questi farmaci sono le eruzioni cutanee, la nausea, la mucosite e la diarrea. La tossicità metaboliche più comuni sono risultate l’anemia, l’ipercolesterolemia, l’ipertrigliceridemia, l’aumento del livello di creatinina sierica e la linfopenia e alcune tossicità hanno dimostrato di essere correlate con l'efficacia di questi farmaci.

In questo studio, i ricercatori hanno raccolto i dati in modo retrospettivo sulle tossicità metaboliche che si sono manifestate in pazienti trattati con gli inibitori di mTOR everolimus e temsirolimus per un carcinoma renale metastatico al fine di stabilire se tali tossicità erano associate all’efficacia della terapia. In tutto, sono stati analizzati dati di 75 pazienti. Tutti  dovevano aver assunto il farmaco per almeno 28 giorni.

Dei partecipanti allo studio, sei hanno mostrato una risposta parziale, 42 una stabilizzazione della malattia e 15 una progressione della malattia. Dopo un follow-up mediano di 12,8 mesi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 6,7 mesi. Le più comuni tossicità di qualsiasi grado sono risultate la linfopenia, l’aumento dei livelli di creatinina sierica, l’ipertrigliceridemia, l’ipercolesterolemia e l’iperglicemia. Il tempo mediano di comparsa delle tossicità metaboliche di grado più elevato è risultato compreso fra 28 e 90 giorni.

I ricercatori hanno trovato un’associazione significativa tra beneficio clinico e aumento di qualsiasi grado dei livelli di creatinina e delle transaminasi epatiche. Il 90% dei pazienti che hanno ottenuto un beneficio clinico ha mostrato un aumento della creatinina sierica a fronte del 46% fra quelli andati incontro a una progressione della malattia. Allo stesso modo, il 94% dei pazienti in cui si è osservato un beneficio clinico ha avuto un aumento delle transaminasi epatiche rispetto al 66% di quelli in progressione.

Nella discussione, Jebali e i colleghi osservano che ci sono alcune discrepanze tra i loro risultati e quelli pubblicati in letteratura. "I tassi di iperglicemia e linfopenia di grado 3-4 sono risultati più alti nel nostro sottogruppo di pazienti trattati con everolimus rispetto a quelli descritti in letteratura (rispettivamente 13% contro 4% e 20% contro 3%), mentre i tassi di iperglicemia di grado 3-4 sono risultati inferiori nel sottogruppo trattato con temsirolimus rispetto a quelli riportati in letteratura (6% contro 11%). Queste differenze potrebbero essere dovute da un lato alle piccole dimensioni del campione e, dall'altro, a una percentuale elevata di pazienti (64%) che erano alla terza linea di trattamento o a linee successive.

I pazienti che hanno ottenuto un beneficio clinico dai farmaci sono quelli che hanno mostrato un aumento assoluto significativamente più alto della glicemia (P = 0,002) e una diminuzione assoluta significativamente maggiore della fosfatemia (P = .02). Inoltre, la PFS è risultata  significativamente superiore all’aumentare dell’incidenza dell’ipofosfatemia (P = 0,03) e dell’iperglicemia (P = 0,001) e inferiore all’aumentare dell’incidenza della  linfopenia (P = 0,004).

Tra i limiti del lavoro, i ricercatori segnalano le piccole dimensioni del campione, la natura retrospettiva dell’analisi e il ritiro di 12 pazienti.


M. Jebali, et al. Biological toxicities as surrogate markers of efficacy in patients treated with mTOR inhibitors for metastatic renal cell carcinoma. BMC Cancer 2017;17:27; doi: 10.1186/s12885-016-2993-7.
leggi