Dopo i tanti successi ottenuti nel melanoma, l’inibitore del checkpoint immunitario nivolumab fa ben sperare anche nel carcinoma renale. Infatti, in uno studio di dose-ranging presentato al recente congresso della European Society of Medical Oncology a Madrid, il trattamento col farmaco si è associato a risposte durature, con un profilo di sicurezza gestibile, in pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico, già trattati in precedenza.

Degno di nota è il fatto che le risposte sono state robuste anche in quei soggetti che avevano già fatto in precedenza due o più linee di terapia.

Inoltre, ha riferito Robert J. Motzer, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, non si è osservata alcuna relazione dose-risposta per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione (PFS), che era l’endpoint primario dello studio.

"Una delle caratteristiche più notevoli di questo farmaco è che in questi pazienti ha permesso di ottenere risposte durature "ha detto l’oncologo.

Nivolumab, un anticorpo monoclonale IgG4 che inibisce il checkpoint immunitario PD-1 bloccando in modo selettivo PD-1 e la sua interazione con i ligandi PD-L1 e PD-L2, aveva già mostrato un’efficacia incoraggiante in questa categoria di pazienti. Motzer e i colleghi hanno quindi eseguito un trial randomizzato di fase II per valutare la relazione dose-risposta e l'attività di nivolumab in questi stessi pazienti, e i risultati presentati all’ESMO rappresentano un aggiornamento di dati riportati in precedenza.

Il trial ha coinvolto in totale 168 soggetti affetti da carcinoma renale con una componente a cellule chiare. Tutti avevano già fatto in precedenza una terapia anti-angiogenica con un inibitore tirosin chinasico del recettore del VEGF o con bevacizumab, potevano aver fatto fino a tre terapie precedenti e tutti avevano mostrato una progressione della malattia dopo l’ultima terapia ed entro 6 mesi dall’arruolamento.

Tre i dosaggi testati dagli autori: 0,3 mg/kg, 2 mg/kg e10 mg/kg di nivolumab, somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane. Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità non tollerabile. Il trattamento dopo la progressione era permesso solo in presenza di un beneficio clinico osservato dal medico curante.

L'obiettivo primario del trial era valutare se esistesse una relazione dose-risposta nella PFS (misurata secondo i crtieri RECIST v1.1).

Il 30% dei partecipanti aveva già fatto una linea di terapia, il 37% ne aveva fatte due e il 33% tre. I farmaci più utilizzati in passato erano sunitinib (74%), everolimus (34%), pazopanib (27%), interleuchina-2 (23%), e sorafenib (19%).

Al momento della valutazione per l'analisi primaria, l’86% dei pazienti aveva interrotto lo studio: il 75% per la progressione della malattia e il 6% a causa della tossicità correlata al farmaco.

La PFS mediana al momento dell'analisi è risultata di 2,7 mesi nel gruppo trattato con 0,3 mg/kg di nivolumab, 4 mesi in quello trattato con 2 mg/kg e 4,2 mesi in quello trattato con 10 mg/kg. Dunque, non sembra esserci alcuna relazione tra dose e risposta all’anticorpo (P = 0,9).

"La percentuale di risposte obiettive è risultata simile nei tre bracci" ha detto Motzer. La risposta obiettiva (ORR) è stata, infatti del 20% con 0,3 mg/kg, 22% con 2 mg/kg e 20% con 10 mg/kg. La durata mediana della risposta nel braccio trattato con il dosaggio più elevato è risultata di 22,3 mesi, mentre non è stata ancora raggiunta negli altri due bracci.

La maggior parte delle risposte obiettive sono state risposte parziali (18-20% in ciascun braccio), ma un paziente (il 2%) in ciascuno dei due bracci trattati con i dosaggi più bassi ha raggiunto una remissione completa, mentre dal 37 al 44% dei pazienti in ogni braccio ha ottenuto almeno una stabilizzazione della malattia. Motzer ha detto che ci sono ancora 20 pazienti che stanno rispondendo al farmaco e che 14 dei 35 responder stanno rispondendo da più di 24 mesi”.

Inoltre, la percentuale di risposta obiettiva (ORR) è risultata indipendente dal numero di terapie precedenti. È stata, infatti, del 20% nei pazienti che avevano già fatto una sola linea di terapia e del 21% in coloro che ne avevano fatte due o più. "Si sono ottenute risposte durature in entrambi i gruppi, anche nei pazienti pesantemente pretrattati" ha sottolineato l’oncologo.

La sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 18,2 mesi con 0,3 mg/kg, 25,5 mesi con 2 mg/kg e 24,7 mesi con 10 mg/kg. Anche se la differenza non è statisticamente significativa, indica una tendenza verso un miglioramento della sopravvivenza con i due dosaggi più alti rispetto a 0,3 mg/kg (HR rispettivamente 0,8 e 0,9).

L’OS mediana non è stata raggiunta nei pazienti che avevano già fatto una linea di terapia ed è risultata di 18,7 mesi in coloro che hanno fatto due o più terapie precedenti; un dato, quest’ultimo, che Motzer ha definito “davvero molto robusto” per l’OS in questa popolazione pesantemente pretrattata.

La maggior parte dei pazienti ha manifestato almeno un evento avverso correlato al trattamento, in gran parte di grado 1 e grado 2, mentre non ci sono stati eventi avversi di grado 4 o 5 correlati al trattamento e solo 19 pazienti (l’11%) hanno manifestato un qualche evento avverso di grado 3.

"L’incidenza degli eventi avversi non ha mostrato differenze significative tra i tre bracci, con l'eccezione forse delle reazioni di ipersensibilità di basso grado, risultate più frequenti nei pazienti trattati con 10 mg/kg" ha detto l’oncologo.

Da notare che non ci sono state polmoniti di grado 3 o 4, segnalate, invece, in un precedente studio su nivolumab.

Un obiettivo esplorativo del trialera valutare l'efficacia dall'espressione di PD-L1 nei 107 pazienti in cui la proteina era quantificabile. In questo sottogruppo, la PFS mediana e l’ORR mediana sono risultate maggiori nei pazienti i cui tumori mostravano un’espressione di PD-L1> 5%. Tuttavia, ha aggiunto l’autore, si sono osservate risposte significative anche in pazienti in cui la proteina non risultava espressa.

Nivolumab è attualmente protagonista di uno studio di fase III su una popolazione simile, in cui lo si confronta con everolimus. L’endpoint primario di questo trial, che ha già terminato l’arruolamento, è l’OS.

Motzer R, Rini B, McDermott D, et al. Randomized, dose-ranging phase II trial of nivolumab for metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Presented at: ESMO Congress 2014: September 26-30, 2014. Abstract 810O.