La crescita metastatica del carcinoma renale non è aumentata dopo la fine del trattamento con sunitinib, stando ai risultati di un’analisi post-hoc dei risultati di uno studio pivotal, appena pubblicata online sulla rivista Cell Reports, L’analisi dovrebbe fugare, almeno in parte, i timori di un effetto pro-metastatico di sunitinib, scaturiti dai risultati di alcuni studi recenti sull’animale.

Un trattamento di durata maggiore, il che significa una maggiore esposizione al farmaco, non ha avuto alcun effetto negativo sulla sopravvivenza post-protocollo (pendenza della retta di regressione pari a -0,054; IC al 95% -0,189 a 0,048).

"Se il trattamento con sunitinib fosse stato realmente dannoso, ci si sarebbe aspettati un danno maggiore in coloro che hanno preso il farmaco più a lungo" osservano gli autori, coordinati da Krastan B. Blagoev, della National Science Foundation di Arlington, in Virginia.

Inoltre, il trattamento con sunitinib si è associato ad una sopravvivenza globale (OS) mediana superiore rispetto a quello con interferone alfa: 26,4 mesi contro 21,8 mesi.

Sunitinib è un inibitore della tirosin chinasi che ha come bersaglio diversi recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF). Il farmaco ha avuto il via libera delle agenzie regolatorie nel 2006 per il trattamento del carcinoma renale metastatico a seguito delle dimostrazioni della sua capacità di ritardare la progressione del tumore.

Tra gli effetti fisiologici di questo agente vi è il blocco dell'angiogenesi che caratterizza il normale sviluppo dell'embrione e la crescita abnorme dei tumori.

Dal momento della sua approvazione, tuttavia, alcuni studi sul modello murino hanno suggerito che i farmaci antiangiogenici come sunitinib potrebbero in realtà accelerare l'attività metastatica nel periodo post-trattamento. Inoltre, la possibilità di un’accelerazione del processo metastatico è stata osservata per l'anticorpo anti-VEGF bevacizumab, anche se sunitinib è una piccola molecola e potrebbe avere effetti tumorali differenti rispetto a un anticorpo monoclonale come bevacizumab

Per vederci più chiaro sull’eventualità che sunitinib possa favorire un processo pro-metastatico dopo la conclusione del trattamento, Blagoev e gli altri autori hanno analizzato i dati di uno studio pivotal di fase III che ha confrontato sunitinib e interferone alfa in pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico.

Quasi un terzo dei pazienti ha risposto al trattamento, con un restringimento iniziale del tumore. “La riduzione del tumore” spiegano gli autori, “si è osservata inizialmente perché la frazione tumorale che è sensibile al farmaco è più grande, anzi spesso molto più grande, rispetto alla frazione resistente e la quantità netta di tumore inizialmente diminuisce nel tempo" scrivono i ricercatori. In seguito, tuttavia, elementi resistenti all'interno del tumore vengono a dominare e la massa tumorale ricomincia ad aumentare.

Nello studio pivotal, i pazienti che inizialmente erano stati assegnati al trattamento con interferone alfa hanno avuto una sopravvivenza post-trattamento superiore rispetto ai pazienti assegnati a sunitinib: 29,1 settimane contro 18,7. Ma questo risultato  molto probabilmente è correlato al trattamento che i pazienti hanno seguito dopo la conclusione dello studio, perché il 60% dei soggetti inizialmente assegnati all’l'interferone ha poi continuato la terapia con sunitinib o un altro inibitore del recettore del VEGF, "agenti che ora sappiamo essere in grado di rallentare la progressione" scrivono i ricercatori. Al contrario, solo il 20% dei pazienti inizialmente trattati con sunitinib sono stati successivamente sottoposti a una terapia post-protocollo efficace con citochine.

I ricercatori fanno anche notare che quando è stato fatto lo studio, gli agenti che da allora sono stati approvati per il carcinoma renale metastatico non erano ancora disponibili. È anche possibile, ipotizzano gli autori, che alcuni pazienti trattati con interferone alfa abbiano mostrato una risposta immunologica che ha prolungato la  loro sopravvivenza post-protocollo.

"Il punto importante è che sono queste variabili confondenti, e non l'interruzione del trattamento con sunitinib, che potrebbero spiegare le differenze di sopravvivenza post-protocollo" aggiungono Blagoev e i suoi collaboratori..

Analogamente, se ci fosse stato un possibile danno associato con il trattamento, gli outcome sarebbero stati peggiori all’aumentare degli effetti del farmaco sul tumore e la sua vascolarizzazione. Ma, ancora una volta, il confronto tra la riduzione delle dimensioni del tumore con la sopravvivenza globale, il tempo di trattamento e la sopravvivenza post-protocollo non ha evidenziato alcun danno.

Per quanto riguarda la discrepanza tra ciò che è stato osservato negli studi sull’animale e i risultati di quest’analisi, i ricercatori suggeriscono che i tumori di piccole dimensioni e di nuova formazione nel modello murino utilizzato potrebbero avere marcate differenze biologiche rispetto ai tumori maligni nell'uomo, più grandi e formatisi da tempo.

Ad esempio, i tumori appena formati nei topi potrebbero dipendere maggiormente dagli effetti angiogenici del VEGF, mentre sunitinib potrebbe avere ulteriori effetti complessi nei tumori umani.

"I dati disponibili dimostrano in modo inequivocabile che sunitinib riduce la crescita del tumore durante la terapia, migliora la sopravvivenza globale e non sembra alterare la biologia del tumore dopo l'interruzione del trattamento" concludono gli autori.

I ricercatori avvertono, tuttavia, che gli effetti di sunitinib in fase adiuvante sulla recidive della malattia occulta dopo l'intervento chirurgico non sono ancora stati dimostrati in via definitiva, ma finora nessuno studio randomizzato in corso ha mostrato alcun segnale di accelerazione della progressione.

K. Blagoev, et al. Sunitinib does not accelerate tumor growth in patients with metastatic renal cell carcinoma. Cell Reports 2013; DOI: org/10.1016/j.celrep.2013.01.015.
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