Ca renale, nessun vantaggio di efficacia e sicurezza alternando everolimus con pazopanib

In pazienti con carcinoma renale a cellule chiare metastatico o localmente avanzato, alternare everolimus con pazopanib non ha mostrato alcun vantaggio di efficacia o sicurezza rispetto al solo trattamento con pazopanib nello studio randomizzato multicentrico ROPETAR, uscito da poco sul Journal of Clinical Oncology.

In pazienti con carcinoma renale a cellule chiare metastatico o localmente avanzato, alternare everolimus con pazopanib non ha mostrato alcun vantaggio di efficacia o sicurezza rispetto al solo trattamento con pazopanib nello studio randomizzato multicentrico ROPETAR, uscito da poco sul Journal of Clinical Oncology.

L'ipotesi da verificare era se alternando i due farmaci si potessero migliorare i risultati e ridurre la tossicità, ma per quanto riguarda gli outcome principali le differenze tra i due bracci non sono risultate clinicamente significative.

Gli autori, guidati da Geert A. Cirkel, dello University Medical Center di Utrecht, hanno arruolato 101 pazienti con carcinoma renale a cellule chiare confermato istologicamente e li hanno assegnati al trattamento con pazopanib 800 mg/die per 8 settimane alternato con 8 settimane di everolimus 10 mg/die oppure il solo pazopanib 800 mg/die, proseguendo il trattamento fino alla progressione della malattia.

Il tempo mediano fino alla prima progressione o al decesso è stato di 7,4 mesi nel braccio trattato con il regime sperimentale contro 9,4 mesi nel braccio trattato con il solo pazopanib (P = 0,37).

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) dopo l'avvio di una terapia di seconda linea è stata di 20,2 mesi con il trattamento alternato contro 14,5 mesi per il controllo, ma la differenza fra i due gruppi non è risultata statisticamente significativa (P = 0,86).

Inoltre, il trattamento alternato non ha mostrato apparentemente alcun vantaggio in termini di tossicità o tollerabilità. In entrambi i bracci, infatti, quasi il 40% dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose di pazopanib, mentre nel braccio trattato con l’alternanza dei due farmaci il 14% ha richiesto anche una riduzione della dose di everolimus. L'incidenza degli eventi avversi gravi ptenzialmente correlati al trattamento è risultata comparabile tra i due bracci.

La qualità della vita è stata misurata con diversi strumenti, tra cui il questionario FKSI-DRS, ma in nessun caso sono state osservate differenze significative fra i due gruppi di trattamento.

Le attuali linee guida raccomandano pazopanib, che è un inibitore delle tirosin chinasi del recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare, come terapia di prima linea per il carcinoma renale a cellule chiare. Everolimus, un inibitore di mTOR, è raccomandato, invece, come terapia di seconda linea.

Dato che in alcuni studi sperimentali la resistenza a pazopanib è risultata essere reversibile dopo un periodo di sospensione della terapia, gli autori hanno ipotizzato che una strategia “on-off” con everolimus potesse preservare meglio l'efficacia di pazopanib, fornendo periodi più lunghi di controllo della malattia. Cirkel e i colleghi hanno anche ipotizzato che utilizzando i due farmaci in sequenza gli eventi avversi cumulativi potessero essere inferiori, permettendo il recupero da ciascuna serie di eventi avversi specifici del farmaco utilizzato.

Per spiegare la mancanza di miglioramento dell’efficacia alternando everolimus con pazopanib, gli autori propongono diverse spiegazioni possibili. Per esempio, il miglioramento dell'attività di pazopanib dopo la sospensione nei modelli sperimentali è stata osservata dopo periodi di non somministrazione del farmaco; i ricercatori si chiedono, quindi, se possa essere necessario un periodo di ricrescita del tumore per superare la resistenza a pazopanib.

Lo studio potrebbe comunque aver offerto un supporto all’uso di un regime alternativo se la terapia alternata avesse portato a un miglioramento notevole della qualità della vita, ma gli autori non ne hanno evidenziato nessuno, risultato ritenuto inaspettato. Pertanto, Cirkel e i colleghi concludono che non ci sono vantaggi evidenti nell’alternare pazopanib ed everolimus rispetto al solo pazopanib.

Geert A. Cirkel, Alternating Treatment With Pazopanib and Everolimus vs Continuous Pazopanib to Delay Disease Progression in Patients With Metastatic Clear Cell Renal Cell CancerThe ROPETAR Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2017; doi: 10.1001/jamaoncol.2016.5202.
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