Ca renale, promettente aggiunta di etinostat a IL-2 ad alto dosaggio

La combinazione del nuovo inibitore dell'istone deacetilasi (HDAC) entinostat con l'interleuchina-2 (IL-2) ad alto dosaggio ha portato a percentuali di risposta promettenti in pazienti affetti da carcinoma a cellule renali metastatico in uno studio di fase II presentato di recente a San Francisco, in occasione del Genitourinary Cancers Symposium dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO).

La combinazione del nuovo inibitore dell’istone deacetilasi (HDAC) entinostat con l’interleuchina-2 (IL-2) ad alto dosaggio ha portato a percentuali di risposta promettenti in pazienti affetti da carcinoma a cellule renali metastatico in uno studio di fase II presentato di recente a San Francisco, in occasione del Genitourinary Cancers Symposium dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

L’IL-2 ad alto dosaggio è approvata per il trattamento di alcuni pazienti con carcinoma renale metastatico e in alcuni studi precedenti ha mostrato di portare a percentuali di risposta obiettiva del 15%, con alcuni studi nei quali si sono ottenute percentuali più elevate. Gli inibitori dell’HDAC hanno mostrato di avere effetti immuunomodulatori. Inoltre, studi preclinici hanno mostrato un effetto potenzialmente sinergico di alte dosi di IL-2 e entinostat e si è visto che quest'ultimo sottoregola l'espressione di FOXP3 nelle cellule T regolatorie.

"La nostra ipotesi è che l'effetto inibitorio di entinostat sulle cellule T regolatorie possa aumentare la percentuale di risposta e la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti trattati con alte dosi di IL-2" ha spiegato il primo autore dello studio Roberto Pili, dell’Indiana University di Indianapolis.

Il lavoro ha coinvolto 47 pazienti, che avevano un'età media di 58 anni. Tutti erano stati sottoposti in precedenza a nefrectomia e avevano un ECOG performance status pari a 0, e nessuno aveva fatto una terapia sistemica di prima linea. Le sedi di metastasi comprendevano i polmoni (36%), i linfonodi (26%), le ossa (7%) e il fegato (6%).

Al momento della presentazione, il 40% dei pazienti era ancora in trattamento e 37 erano valutabili per la risposta. La percentuale di risposta obiettiva è risultata del 35% (13 pazienti), con tre risposte complete e 10 risposte parziali.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 16,1 mesi e la percentuale di PFS a 3 anni del 16%. Nei pazienti responder la PFS mediana è risultata di 28,5 mesi contro 5,7 nei non responder.

L'evento avverso più comune di grado 3 o superiore è stato l’ipofosfatemia, che ha mostrato un’incidenza del 16,4%, seguita dalla riduzione della conta linfocitaria (15,1%), dall’ipocalcemia (7,2%) e da altri.

"Questi risultati suggeriscono che l’inibitore selettivo dell’HDAC entinostat può effettivamente aumentare l'effetto antitumorale di alte dosi di IL-2 modulando le cellule immunosoppressori" ha concluso Pili.

Neeraj Agarwal, dell’Huntsman Cancer Institute presso la University of Utah di Salt Lake City, invitato a discutere lo studio, ha osservato che la percentuale di risposta ottenuta in questo trial è la più alta mai registrata con IL-2 ad alte dosi. "Tuttavia, la piccola dimensione del campione fa sì che lo studio sia nel migliore dei casi generatore di ipotesi e questi risultati dovrebbero essere confermati in un ampio studio clinico" ha detto l’oncologo.

Agarwal ha poi aggiunto che la stabilizzazione della malattia, che non è stata riportata in questo studio su entinostat, dovrebbe essere inclusa tra i parametri valutati nei futuri trial, in quanto potrebbe rappresentare un beneficio clinico significativo.

R. Pili, et al. Immunomodulation by HDAC inhibition: Results from a phase II study with entinostat and high-dose Interleukin 2 in renal cell carcinoma patients (CTEP#7870). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 2S; abstr 500)
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