L’aggiunta di saracatinib a un farmaco mirato anti-VEGF, cediranib, non migliora la percentuale di risposta e la sopravvivenza globale (OS), e in compenso aumenta la tossicità nei pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico (mRCC) resistente alle terapie anti-VEGF. I risultati provengono da uno studio di fase II presentato al congresso della European Society of Medical Oncology, a Madrid, da Thomas Powles, del Barts Cancer Institute di Londra.

Il trial ha peraltro evidenziato che cediranib in monoterapia sembra avere una attività modesta nella malattia VEGF-resistente. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) associata al solo cediranib, infatti, non pare superiore a quella ottenibile con da altri inibitori tirosin chinasici del VEGF nei pazienti con tumore VEGF-resistente.

Cediranib è un potente inibitore orale dei recettori 1, 2, e 3 del VEGF (VEGF-1, -2, e -3) oltre che di c-kit e dei recettori del fattore di crescita di derivazione piastrinica. Negli studi di fase II su pazienti con mRCC, cediranib in monoterapia ha portato a una risposta parziale o a una stabilizzazione della malattia nella maggior parte dei casi ed è apparso ben tollerato.

I pazienti con mRCC che si rivelano resistenti ai farmaci mirati anti-VEGF, tuttavia, hanno una prognosi sfavorevole. Dopo aver sviluppato resistenza al primo farmaco, questi pazienti in genere vengono trattati con un altro agente mirato anti-VEGF.

Powles ha spiegato all’uditorio che la tirosin chinasi non recettoriale chiamata Src potrebbe giocare un ruolo nella resistenza ai farmaci anti-VEGF.

Src ha un ruolo chiave nel regolare diverse vie di trasduzione del segnale e si pensa abbia un ruolo critico in diversi processi cellulari tra cui la regolazione, la proliferazione, la differenziazione, la migrazione, adesione, invasione, angiogenesi, e la funzione immunitaria. Questa proteina appare particolarmente importante nel setting della malattia avanzata, perché risulta sovraespressa nelle metastasi. L’inibizione mirata della trasduzione del segnale da parte di Src nei tumori potrebbe, quindi, rappresentare una strategia terapeutica efficace nel cancro.

Saracatinib è un potente inibitore orale di Src che modula molteplici pathway chiave di segnalazione nei tumori.

Nello studio presentato all’ESMO, Powles e i colleghi hanno studiato saracatinib in combinazione con cediranib in 138 pazienti con carcinoma renale metastatico con una componente a cellule chiare, in progressione nonostante una prima terapia mirata anti-VEGF.

I partecipanti sono stati trattati in rapporto 1: 1 con cediranib più saracatinib o cediranib più placebo. L'endpoint primario era la PFS valutata con i criteri RECIST v1.1 e lo studio era disegnato in modo da poter  rilevare un miglioramento del 50% della PFS aggiungendo saracatinib a cediranib.

Il 20% del campione era stato sottoposto in precedenza a un’immunoterapia come trattamento iniziale per la malattia metastatica e nel 96% dei casi saracatinib è stato somministrato come terapia anti- VEGF di seconda linea, mentre nel 4%dei casi come terza linea. Inoltre, il 15% dei partecipanti era a basso rischio in base alla classificazione del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, il 70% era a rischio intermedio e il 15% era a basso rischio.

La PFS mediana è stata di 3,9 mesi nel braccio cediranib-saracatinib contro 5,4 mesi nel braccio solo cediranib (HR 1,18; IC al 95% 0,94-1,48), mentre l’OS è stata rispettivamente di 10 mesi contro 14,2 mesi (HR 1,28; IC 95%: 1,00-1,63), anche in questo caso senza differenze significative tra i due gruppi.

Nessun paziente in entrambi i bracci ha avuto una risposta completa. Si sono osservate risposte parziali nel 14% dei pazienti trattati con la combinazione e nel 13% di quelli trattati con cediranib in monoterapia e una stabilizzazione della malattia rispettivamente nel 53% e 46% dei casi. Nel 29% del gruppo cediranib-saracatinib e nel 20% del gruppo solo cediranib, invece, si è osservata una progressione della malattia.

Inoltre, nel braccio trattato con la combinazione, il 16% dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose contro il 9% nel braccio solo cediranib, mentre il rispettivamente il 20% e il 13% ha interrotto il trattamento a causa della tossicità, anche se non si è vista alcuna differenza significativa nella frequenza degli eventi avversi chiave.

Anche se cediranib è un agente promettente, "la tempistica di inserimento nel regime terapeutico adottata in questo studio potrebbe essere sbagliata" ha commentato Manuela Schmidinger, dell’Università di Vienna, non coinvolta nello studio. L’esperta ha anche sottolineato che sono già disponibili diversi farmaci che hanno come target l'asse del VEGF ed "è improbabile che cediranib potrà mostrare un'attività spiccatamente diversa contro il carcinoma renale metastatico rispetto agli inibitori torisin chinasici del recettore del VEGF già approvati”.

"In questo setting, un ulteriore sviluppo potrebbe essere ragionevole solo in combinazione con altri farmaci" ha aggiunto l’oncologa. Anche se la proteina Src avrebbe senso come bersaglio da colpire, in combinazione con il VEGF, visto che diversi pathway da essa mediati contribuiscono alla progressione del tumore, finora la sua inibizione ha dato risultati deludenti in diversi tipi di tumore, ha rimarcato la specialista.