Ca rettale, la chemioterapia adiuvante allunga la vita

La chemioterapia adiuvante sembra essere associata a un miglioramento della sopravvivenza globale (OS) tra i pazienti con un cancro al retto che hanno raggiunto una risposta patologica completa dopo la chemioterapia neoadiuvante e la resezione. A suggerirlo sono due studi pubblicati di recente su JAMA Oncology.

La chemioterapia adiuvante sembra essere associata a un miglioramento della sopravvivenza globale (OS) tra i pazienti con un cancro al retto che hanno raggiunto una risposta patologica completa dopo la chemioterapia neoadiuvante e la resezione. A suggerirlo sono due studi pubblicati di recente su JAMA Oncology.

Due team, coordinati rispettivamente da Fahima Dossa, dell'Università di Toronto, e Patricio M. Polanco, dello UT Southwestern Medical Center di Dallas, hanno evidenziato che la chemioterapia adiuvante migliora l’OS tra i pazienti con malattia localmente avanzata, in particolare quelli con linfonodi positivi.

"Mentre le tecniche per aumentare i tassi di risposta patologica completa migliorano, sta diventando sempre più importante determinare quale sia il paradigma di trattamento ottimale per questi pazienti" scrivono la Dossa e gli altri ricercatori.

Le linee guida attuali indicano la chemioradioterapia neoadiuvante preoperatoria seguita dalla resezione chirurgica e la chemioterapia adiuvante come standard di cura per i pazienti con carcinoma del retto localmente avanzato.

Ruolo della chemio adiuvante poco chiaro
Studi precedenti hanno dimostrato che la chemioterapia adiuvante è efficace tra i pazienti con cancro al retto che non hanno fatto la chemioterapia neoadiuvante, mentre lavori più recenti non hanno evidenziato alcun beneficio aggiuntivo in termini di sopravvivenza per questi pazienti. Pertanto, osservano i ricercatori, il ruolo e l'efficacia della chemioterapia adiuvante per questi pazienti sono rimasti poco chiari.

Per il loro studio, la Dossa e i colleghi hanno identificato nel National Cancer Database 2455 pazienti (il 59,8% uomini) con carcinoma invasivo non metastatico che hanno avevano ottenuto una risposta patologica completa dopo la chemioradioterapia neoadiuvante e la resezione.

I ricercatori hanno utilizzato l’indice di propensione (propensity score) per abbinare 667 pazienti (età mediana: 57 anni) che avevano fatto la chemioterapia adiuvante ed erano stati seguiti per almeno 8 settimane dopo la resezione con altrettanti pazienti (età mediana: 61 anni) che non avevano fatto la chemioterapia adiuvante.

Il follow-up mediano per tutti i pazienti era di 3,1 anni (range interquartile [IQR]: 1,94-4,4).
L’OS a 3 anni è risultata del 97,6% tra i pazienti che avevano fatto la chemio terapia adiuvante contro 94% tra coloro non l’avevano fatta (HR 0,44; IC al 95% 0,28-0,7). Anche l’OS a 5 anni è risultata più alta nel gruppo sottoposto alla terapia adiuvante: 95% contro 88,2%.

I ricercatori hanno anche effettuato un'analisi di sensibilità in cui si teneva conto dell'anno della diagnosi del tumore e quest’analisi ha dato risultati simili (HR 0,48; IC al 95% 0,29-0,78).

Beneficio maggiore nei pazienti con linfonodi positivi
Le analisi sui sottogruppi hanno mostrato nel sottogruppo di pazienti con linfonodi positivi un’OS a 3 anni del 98,3% fra quelli trattati con la chemioterapia adiuvante contro il 93,1% per quelli che non l’avevano fatta (HR 0,24; IC al 95% 0,1-0,58). I ricercatori non hanno osservato lo stesso beneficio nei pazienti con linfonodi negativi (HR  0,64; IC al 95% 0,34-1,21).

Nel secondo studio, Polanco e i colleghi hanno identificato sempre nel National Cancer Database 2764 pazienti con malattia in stadio II o III che avevano ottenuto una risposta patologica completa dopo la chemioterapia neoadiuvante e la resezione. Tra questi, 772 pazienti avevano fatto anche la chemioterapia adiuvante e, di questi, 741 sono stati abbinati utilizzando l’indice di propensione con pazienti sottoposti alla sola osservazione solo dopo la chemioterapia neoadiuvante.
Il follow-up mediano è stato di 39 mesi (IQR: 26-55).

I pazienti sottoposti alla chemioterapia adiuvante hanno mostrato un miglioramento dell’OS rispetto a quelli sottoposti alla semplice osservazione (HR 0,5; IC al 95% 0,32-0,79).
L’OS è risultata più alta tra i pazienti sottoposti alla chemioterapia adiuvante rispetto a quelli sottoposti alla sola osservazione sia a un anno (99,7% contro 99,2%) sia a 3 anni (97,1% contro 93,6%) sia a 5 anni (94,7% contro 88,4%; P = 0,005).

Le analisi sui sottogruppi hanno indicato che, nel complesso, i pazienti con malattia in stadio III e IV hanno beneficiato della chemioterapia adiuvante. I pazienti con malattia in stadio III, stadio IV o con linfonodi positivi sono quelli che hanno evidenziato il massimo beneficio (HR 0,47; IC al 95% 0,25-0,91), mentre nei pazienti con tumore in altri stadi il beneficio non è risultato statisticamente significativo.

I limiti dei due studi
I due studi presentano, tuttavia alcuni limiti - primo fra tutti la natura retrospettiva - che potrebbero introdurre dei bias.

Inoltre, secondo George J. Chang, dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas, autore di un editoriale di commento, i risultati di entrambi gli studi dovrebbero essere " interpretati con cautela ", per via dei metodi utilizzati, basati sull’indice di propensione.

Sebbene questi metodi siano di grande utilità negli studi osservazionali, i loro limiti intrinseci nel ricavare inferenze causali non sono trascurabili, sottolinea l’esperto nel suo articolo.

"Sebbene uno studio in cui i pazienti siano assegnati in modo casuale al trattamento in base al loro stadio patologico potrebbe fornire prove definitive, la necessità di campioni di ampie dimensioni … potrebbe precluderne il completamento" osserva Chang, aggiungendo che si dovrebbero studiare anche altre misure del trattamento.

Infine, scrive l’editorialista, “data la prognosi favorevole associata al raggiungimento della risposta completa dopo la chemioradioterapia neoadiuvante, i possibili danni della terapia adiuvante, tra cui il rischio di neuropatia a lungo termine, non possono essere ignorati e si dovrebbero perseguire per l'analisi strategie alternative che siano meno soggette a un confondimento non misurato".

F. Dossa, et al. Association between adjuvant chemotherapy and overall survival in patients with rectal cancer and pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy and resection. JAMA Oncol. 2018; doi: 10.1001/jamaoncol.2017.5595
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P.M. Polanco, et al. Association of Adjuvant Chemotherapy With Overall Survival in Patients With Rectal Cancer and Pathologic Complete Response Following Neoadjuvant Chemotherapy and Resection. JAMA Oncol. 2018; doi:10.1001/jamaoncol.2018.0231.
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