Ca rettale localmente avanzato, la terapia neoadiuvante migliora gli outcome

Una terapia neoadiuvante totale, cioč una chemioterapia sistemica preoperatoria in combinazione con la chemioradioterapia, ha facilitato la somministrazione della terapia sistemica e ha migliorato la risposta al trattamento in pazienti con un carcinoma del retto localmente avanzato, in uno studio retrospettivo pubblicato da poco su JAMA Oncology.

Una terapia neoadiuvante totale, cioè una chemioterapia sistemica preoperatoria in combinazione con la chemioradioterapia, ha facilitato la somministrazione della terapia sistemica e ha migliorato la risposta al trattamento in pazienti con un carcinoma del retto localmente avanzato, in uno studio retrospettivo pubblicato da poco su JAMA Oncology.

“Per quanto ne sappiamo, questo studio monocentrico rappresenta la più ampia casistica pubblicata di pazienti con carcinoma del retto localmente avanzato trattati con una chemioterapia neoadiuvante seguita dalla chemioradioterapia" scrivono Andrea Cercek, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, prima firmataria del lavoro, e i colleghi.

"I nostri risultati sono coerenti con quelli di studi precedenti che mostrano una maggiore compliance e una minore incidenza di eventi tossici per i regimi basati su una terapia neoadiuvante totale, sebbene le percentuali di risposta in questi studi siano risultate variabili, con percentuali di risposta completa comprese fra il 14 e il 36%" aggiungono i ricercatori.

La chemioradioterapia preoperatoria seguita dall’escissione mesorettale totale e la chemioterapia adiuvante postoperatoria con fluorouracile e oxaliplatino rappresentano il trattamento standard per il carcinoma del retto localmente avanzato in stadio II-III. Tuttavia, studi precedenti hanno evidenziato che una chemioterapia di induzione o consolidamento associata alla chemioradioterapia prima dell'intervento chirurgico per carcinoma del retto localmente avanzato ha notevoli benefici, tra cui una somministrazione migliore della terapia programmata e un aumento del downstaging.

Nel loro studio, la Cercek e i colleghi hanno valutato la tollerabilità della chemioterapia prescritta, la risposta tumorale e gli outcome oncologici a breve termine di 308 pazienti (il 58,8% uomini) sottoposti alla terapia neoadiuvante totale rispetto a quelli di 320 pazienti (il 60% uomini) trattati con il trattamento standard, cioè la sola chemioradioterapia preoperatoria, seguite in entrambi i casi, dopo l’eventuale chirurgia, dalla chemioterapia adiuvante pianificata.

L'età media dei partecipanti era di 56,7 anni (deviazione standard, 12,9).

La terapia neoadiuvante totale comprendeva innanzitutto una chemioterapia di induzione con acido folinico, fluorouracile e oxaliplatino (FOLFOX) per otto cicli (in 288 pazienti) oppure capecitabina e oxaliplatino per cinque cicli (in 17 pazienti) o fluorouracile/leucovorina settimanale e oxaliplatino bisettimanale (in 3 pazienti). Da 2 a 3 settimane dopo la terapia di induzione si iniziava la chemioradioterapia, consistente in 25-28 frazioni di radioterapia con fluorouracile 225 mg/m2 concomitante o capecitabina 825 mg/m2 per os due volte al giorno. I pazienti sono stati sottoposti a radioterapia conformazionale 3-D o radioterapia ad intensità modulata con 45 Gy in frazioni da 1,8 Gy al bacino e 5,4 Gy sul tumore.

Dopo la terapia neoadiuvante, i pazienti sono stati sottoposti a proctoscopia, Tac e risonanza magnetica.

Il 17% dei pazienti nel gruppo sottoposto alla sola chemioradioterapia e poi all’intervento chirurgico entro un anno dal completamento della terapia neoadiuvante ha avuto una risposta patologica completa.
L'8% dei pazienti di questo gruppo (24) non è stato sottoposto all’intervento entro un anno e, di questi, il 79% ha ottenuto una risposta clinica completa e prolungata.

La maggior parte (il 76%) dei pazienti del gruppo assegnato alla terapia neoadiuvante totale è stato sottoposto all’intervento chirurgico entro un anno dal completamento della terapia neoadiuvante e il 18% di essi ha avuto una risposta patologica completa. I pazienti rimanenti (73) non sono stati sottoposti all’intervento chirurgico entro un anno e il 92% di essi ha ottenuto una risposta clinica completa.
La percentuale di risposta completa combinata a un anno è risultata del 36% nel gruppo sottoposto alla terapia neoadiuvante totale e 21% in quello sottoposto alla terapia standard.

Tra i pazienti sottoposti a intervento chirurgico entro un anno dalla terapia neoadiuvante, il tempo mediano tra il completamento della terapia e l'intervento è risultato significativamente più lungo nel gruppo sottoposto alla terapia neoadiuvante totale: 63 giorni contro 56 giorni (P < 0,002).

Inoltre, i pazienti che hanno fatto un trattamento non chirurgico sono risultati più numerosi nel gruppo sottoposto alla terapia neoadiuvante totale rispetto al gruppo sottoposto alla sola chemioradioterapia: 24% contro 8% (P <0,001).

L'analisi del dosaggio e delle prescrizioni di acido folinico, fluorouracile e oxaliplatino ha anche evidenziato che i pazienti del gruppo assegnato alla terapia neoadiuvante totale sono stati trattati con dosi medie più alte di fluorouracile (96% contro 88%; P = 0.003), hanno avuto meno riduzioni del dosaggio (50% contro 64%; P < 0,001) e hanno fatto un numero maggiore di cicli (95% contro 83%; P < 0,001). I risultati sono apparsi simili per la tollerabilità dell'oxaliplatino.

Tra i limiti dello studio gli autori segnalano la sua natura retrospettiva e monocentrica e il follow-up di durata limitata.
"I nostri risultati forniscono ulteriore supporto alle linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) che classificano la terapia neoadiuvante totale come una strategia di trattamento praticabile per il cancro del retto” scrivono la Cercek e i colleghi nelle conclusioni.

“La terapia neoadiuvante totale è risultata associata a un miglioramento della terapia sistemica e a una maggiore risposta al trattamento, e fornisce una piattaforma promettente per i protocolli non operatori di sorveglianza e attesa " aggiungono i ricercatori.

Lo studio ha dimostrato che la terapia neoadiuvante totale può aumentare la percentuale di preservazione dell’organo senza recidive a un anno. Tuttavia, secondo Theodore S. Hong, del Massachusetts General Hospital e David P. Ryan, del Massachusetts General Hospital Cancer Center di Boston, autori di un editoriale di commento, ci sono dei rischi insiti in questa strategia.

"La chemioterapia è associata a un rischio di mortalità, ed è possibile che l’oxaliplatino possa indurre una neuropatia duratura senza alcun impatto sul controllo del cancro" scrivono i due esperti. "Se si vuole utilizzare la terapia neoadiuvante totale per migliorare la conservazione dell’organo, sarà importante rendere molto chiari ai pazienti i rischi e i benefici di questa strategia" aggiungono.

Per Hong e Ryan, la terapia neoadiuvante totale potrebbe essere considerata uno standard di cura per pazienti selezionati con linfonodi positivi o con malattia localmente avanzata ad alto rischio. Tuttavia, i due editorialisti invitano alla cautela quando si tratta di applicare questa strategia ai pazienti con tumori localmente avanzati a basso rischio, perché questi soggetti potrebbero non aver bisogno di alcuna chemioterapia.

A. Cercek, et al. Adoption of Total Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer. JAMA Oncol. 2018; doi:10.1001/jamaoncol.2018.0071
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