Buone notizie sul fronte del rischio di cancro al seno per le donne isterectomizzate in postmenopausa che hanno fatto una terapia ormonale sostitutiva (Tos) a base di soli estrogeni. L’effetto protettivo associato all’assunzione degli estrogeni dopo l’isterectomia, evidenziato a suo tempo dal celeberrimo studio WHI (Women's Health Initiative), persiste infatti a distanza di tempo, anche una volta sospesi gli ormoni. A mostrarlo sono proprio i risultati del follow-up a lungo termine di questo studio, appena pubblicati online su The Lancet Oncology.

Nelle donne che hanno preso gli estrogeni per una media di 6 anni, c’è stato il 23% di casi in meno di  carcinoma mammario invasivo rispetto ai controlli, trattati con placebo, su una media di quasi 12 anni di follow-up (incidenza pari allo 0,27% annuo contro 0,35%; P = 0,02). Da sottolineare che il beneficio si è concentrato in gran parte tra i gruppi a basso rischio, cioè le donne che non avevano già avuto patologie mammarie benigne o senza casi di cancro al seno in famiglia.

Per questo, gli autori (guidati da Garnet L. Anderson, del Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle) scrivono nelle conclusioni che i risultati di quest’ultima analisi rassicurano le donne che hanno preso gli estrogeni per alleviare i sintomi del climaterio sulla persistenza dell’effetto protettivo, ma sottolineano anche che i dati non giustificano l'utilizzo di questi ormoni per ridurre il rischio di cancro al seno, perché ogni beneficio osservato probabilmente non vale per le popolazioni di donne a rischio aumentato di questo tumore.

Lo studio appena uscito conferma anche i benefici della Tos estrogenica sulla riduzione della mortalità, sia dovuta al tumore sia per altre cause. Infatti, nel gruppo trattato con gli ormoni i decessi causati dal cancro sono stati sei (pari a un’incidenza dello 0,009% annuo) contro 16 nel gruppo di controllo (pari a un’incidenza dello 0,024% annuo), una differenza corrispondente a una riduzione significativa del rischio (hazard ratio 0,37, P = 0.03). Anche in termini di mortalità complessiva, ci sono state meno morti nel primo gruppo che non nel secondo: 30 (incidenza annua 0,046%) contro 50 (incidenza annua 0,046%), con un hazard ratio pari a 0,62 (P = 0,04).

Complessivamente, il braccio dello studio WHI sulla Tos estrogenica ha coinvolto più di 10.000 donne isterectomizzate di età compresa tra i 50 e i 79 anni, trattate in rapporto 1:1 con 0,625 mg/die di estrogeni coniugati equini per via orale o placebo. Il trial è stato interrotto prima del previsto, nel febbraio 2004, perché ha mostrato un aumento del rischio di ictus nel gruppo delle utilizzatrici della Tos, ma il follow-up è continuato fino alla data di scadenza prevista (marzo 2005) ed è poi stato seguito da un lungo periodo di sorveglianza (fino all’agosto 2009) che ha riguardato 7.645 donne.

Mentre l’aumento del rischio di ictus e altri rischi sono scomparsi dopo la cessazione della terapia, la riduzione dell’incidenza del cancro al seno con la Tos estrogenica ha mostrato di mantenersi nel tempo, senza differenze significative tra la fase di intervento dello studio e quella post-intervento (HR 0,79 e 0,75, rispettivamente; P = 0,76).

Nelle analisi per sottogruppi si è visto che la riduzione del rischio associata all’assunzione di estrogeni riguardava solo le donne che non avevano già avuto una patologia mammarie benigna e quelle che non presentavano una famigliarità per il cancro della mammella (P = 0,01 e P = 0,02). Invece, l'età, l’indice di massa corporea, gli anni dalla comparsa della menopausa, e il tempo passato tra la menopausa e l’inizio della Tos sembrano non aver influito in modo significativo sull’effetto.

Non è dato sapere se i risultati di quest’analisi possano essere estrapolabili anche a una dosaggio di estrogeni più basso, ad altre formulazioni di estrgeni o a una Tos di durata maggiore. Certo è, invece, che non sono validi per la Tos combinata estroprogestinica utilizzata da donne in post-menopausa ancora provviste di utero. In un altro braccio dello studio WHI, infatti, questo tipo di Tos ha mostrato di associarsi a un aumento dell’incidenza di tumore al seno, a un ritardo diagnostico e una mortalità più elevata. I tassi d’incidenza simili osservati nei gruppi di controllo dei due bracci dello studio, fanno notare i ricercatori, suggeriscono che a fare la differenza sia proprio il tipo di Tos assunta, piuttosto che il fatto di aver subito o no l’isterectomia.

Nell’introduzione, gli autori spiegano anche che i risultati dello braccio del WHI sulla Tos estrogenica, da cui emerge un effetto protettivo di questo tipo di terapia, sono in contrasto con quelli di molti studi osservazionali. A questo proposito, nell’editoriale di commento, Anthony Howell, dello University Hospital di South Manchester, e Jack Cuzick, della Queen Mary University di Londra, scrivono che ciò solleva importanti interrogativi circa le discrepanze tra i vari lavori.

I due editorialisti fanno notare che la maggior parte degli studi osservazionali sull'uso della Tos a base di soli estrogeni suggeriscono un aumento del rischio di cancro al seno nelle utilizzatrici di questa terapia, mentre alcuni mostrano un effetto neutralità e alcuni, invece, un risultato in accordo con la riduzione evidenziata dal WHI. E sebbene i trial randomizzati e controllati siano in genere più rilevanti come fonti di prova, sottolineano Howell e Cuzick, è altrettanto vero che anche il peso complessivo delle evidenze in termini di numero di studi indipendenti è importante e che lo studio WHI è l'unico studio controllato e randomizzato sulla Tos estrogenica ad aver evidenziato l’effetto protettivo di questa terapia sul seno.

Per spiegare le differenze, gli autori dell’analisi appena pubblicata citano come possibilità il tempo mediano prima di arrivare alla non aderenza alla Tos, che nello studio WHI è stato solo 3,5 anni, e quindi molto più breve di quello rilevato negli studi da cui sembra emergere un aumento del rischio.

G.L. Anderson, et al. Conjugated equine oestrogen and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women with hysterectomy: extended follow-up of the Women's Health Initiative randomised placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2012; DOI:10.1016/S1470-2045(12)70075-X.
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