Nei pazienti anemici con un carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC), l’aggiunta di eritropoietina (Epo) alla radioterapia non solo non migliora il controllo locoregionale, ma può essere addirittura dannosa. Lo dimostrano i risultati a lungo termine dello studio 9903 del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), pubblicati di recente sull’International Journal of Radiation Oncology • Biology • Physics.

I pazienti oncologici anemici hanno risultati peggiori rispetto ai pazienti con livelli di emoglobina normali. L’idea alla base dello studio era quella di aumentare i livelli di emoglobina nei pazienti anemici con un carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, nella speranza che aumentare l’apporto di ossigeno al tumore potesse migliorare gli effetti della radioterapia. Ma questa speranza è andata delusa.

I primi risultati del trial, pubblicati nel 2007, avevano dimostrato che l'aggiunta di Epo alla radioterapia definitiva non aveva migliorato gli outcome. Questo risultato era "inaspettato e portò all’interruzione anticipata dello studio a causa di un possibile effetto negativo dell’Epo” spiega l’autore principale del lavoro George Shenouda, del McGill University Health Centre di Montréal, in un comunicato stampa.

I risultati di quest’analisi a lungo termine, intrapresa per valutare se ci fossero fallimenti aggiuntivi, secondi tumori primari e/o altre tossicità dopo 8 anni di follow-up, confermano che l'Epo "non è un’opzione terapeutica appropriata" per i pazienti anemici con un carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, aggiunge Shenouda.

Todd A. Aguilera e Amato J. Giaccia, della Stanford University, nel loro editoriale di commento si dicono d’accordo. "Sulla base dei dati preclinici e clinici possiamo ora concludere che l'Epo non è sicura e deve essere usata con cautela nei pazienti oncologici, specie nel contesto di una terapia curativa" scrivono I due specialisti.

Lo studio RTOG 9903 è uno studio di fase 3 randomizzato e in aperto che ha coinvolto 148 pazienti  con un carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (arruolati tra il giugno 2000 e il novembre 2003 in 54 centri) che avevano livelli di emoglobina pretrattamento compresi tra 9 e 13,5 g/dl e un punteggio del Zubrod performance status da 0 a 2. Dopo l’arruolamento, quattro pazienti sono stati considerati non idonei e tre hanno abbandonato lo studio, per cui i pazienti valutabili sono risultati alla fine 141.

Di questi partecipanti, 69 sono stati sottoposti alla sola radioterapia o alla chemioradioterapia standard e 72 allo stesso trattamento con, in più, Epo, somministrata la prima volta da 7 a 10 giorni prima dell'inizio della radioterapia e poi una volta alla settimana alla dose di 40.000 unità durante il trattamento, a meno che i livelli di emoglobina superassero i 16 g/dl negli uomini o I 14 g/dl nelle donne. Nei pazienti i cui livelli di emoglobina non aumentavano di più di 1 g/dl dopo quattro somministrazioni di Epo, si è aumentato il dosaggio a 60.000 unità.

Il follow-up è stato di 7,95 anni per i pazienti sopravvissuti e 3,33 anni per tutti i pazienti.

Nonostante un aumento dei livelli di emoglobina rispetto ai valori di partenza ottenuto grazie all’Epo, nessuna delle differenze nei risultati tra i due gruppi di trattamento è risultata statisticamente significativa e addirittura si è trovata una tendenza verso outcome migliori senza l’Epo. Un effetto negativo "non si può escludere" scrivono gli autori.

Dopo 5 anni di follow up, il tasso di fallimento locoregionale stimato è stato del 46,2% nel gruppo trattato con l’Epo contro 39,4% in quello di confronto. (HR per la terapia con Epo rispetto alla sola radioterapia pari a 1,27 secondo l’analisi univariata e 1,40 secondo l’analisi multivariata, P = 0,42), mentre la sopravvivenza libera da progressione locoregionale a 5 anni è stata rispettivamente del 31,5% contro 37,6% (HR 1,28 secondo l’analisi univariata e 1,39 secondo l’analisi multivariata; P = 0,20).

La sopravvivenza globale (OS) a 5 anni è stata del 36,9% contro 38,2 (HR 1,13 secondo l’analisi univariata 1,23 e secondo l’analisi multivariata; P = 0,54), mentre la percentuale di metastasi a distanza a 5 anni è risultata rispettivamente del 15,6% contro 14,5% (HR 1,03 secondo l’analisi univariata e 1,07 secondo l’analisi multivariata 0,46-2,50; P = 0,88).

"È importante essere consapevoli del fatto che l’Epo è un fattore di crescita e, come tale, può stimolare la crescita delle cellule tumorali, con una conseguente riduzione del controllo del tumore. Servono studi clinici disegnati con cura per capir come trattare l'anemia nei nostri pazienti oncologici” afferma Shenouda nel comunicato. .

Nel loro editoriale, Aguilera e Giaccia scrivono che si sa da tempo che l’ipossia del tumore è "nemica della radioterapia, ma per molti anni non si è stati in grado di trattarla efficacemente. Col senno di poi, usare l’Epo è stato un approccio maldestro per colpire l’ipossia ". Tuttavia, i due esperti continuano a ritenere l’ipossia “un obiettivo attraente", seppure con diversi aspetti a cui fare attenzione.

I due riferiscono che “sono attualmente in fase di sviluppo diversi agenti mirati dimostratisi promettenti, ma la prossima sfida sarà capire come combinarli con la radioterapia”.

Alessandra Terzaghi

G. Shenouda, et al. Long-Term Results of Radiation Therapy Oncology Group 9903: A Randomized Phase 3 Trial to Assess the Effect of Erythropoietin on Local-Regional Control in Anemic Patients Treated With Radiation Therapy for Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck.
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