L'aggiunta di due farmaci mirati – gli inibitori delle tirosin chinasi gefitinib ed erlotinib – alla chemioterapia standard non ha migliorato gli outcome di efficacia in due diversi studi di fase III sul tumore della testa e del collo, appena pubblicati entrambi sul Journal of Clinical Oncology.


Il primo studio ha valutato l’aggiunta dell’inibitore dell’EGFR gefitinib alla chemioterapia in un gruppo di pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, mostrando un prolungamento di solo un mese circa, non significativo, della sopravvivenza globale nel braccio trattato con la combinazione rispetto a quello trattato solo con docetaxel più placebo.
Nel secondo studio, l'aggiunta di erlotinib a una chemio-radioterapia a base di cisplatino non ha migliorato le percentuali di risposta o di sopravvivenza libera da progressione.


In entrambi i casi, l’aggiunta del farmaco mirato è stata ben tollerata e non si è associata a un aumento della tossicità rispetto alla chemioterapia standard, ma questa è una magra consolazione.


Sottolineando la mancanza di biomarcatori utili per orientare l’’impiego dei farmaci mirati, Aaron R. Hansen e Lillian L. Siu, del Princess Margaret Cancer Center di Toronto, nel loro editoriale di commento scrivono che l'esperienza accumulata fino ad oggi suggerisce che le strategie attuali abbiano semplicemente "sfiorato la superficie di un problema che è estremamente complesso".


"È improbabile che il sequenziamento del genoma, da solo, rappresenti una panacea per le sfide terapeutiche nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo" affermano i due esperti, sottolineando che c’è urgente bisogno di una caratterizzazione molecolare completa, così come di valutazioni sul funzionamento del sistema immunitario.


Il razionale per i due studi appena usciti risiede ne fatto che i farmaci anti-EGFR come gefitinib e erlotinib mostrano una sinergia con gli agenti chemioterapici tradizionali, hanno proprietà radiosensibilizzanti e hanno dimostrato una modesta attività in monoterapia in alcuni studi clinici. Inoltre, un altro inibitore dell’EGFR, cetuximab, è stato approvato in associazione con la radioterapia o in monoterapia in pazienti selezionati con tumore della testa e del collo.


Aggiunta di gefitinib a docetaxel
Studi preliminari sulla combinazione docetaxel-erlotinib, però, hanno mostrato una considerevole tossicità, che ha richiesto una riduzione del dosaggio. Per questo motivo, gli autori del primo lavoro, guidati da  Athanassios Argiris, dello University of Texas Health Science Center di San Antonio, hanno scelto di valutare gefitinib in combinazione con docetaxel, ipotizzando che l’aggiunta di questo anti-EGFR potesse avere un effetto sinergico con quello della chemio e migliorare gli outcome dei pazienti.


I partecipanti erano pazienti con un carcinoma a cellule squamose della testa e del collo recidivante o metastatico, già trattati in precedenza e con un performance status compromesso. Tutti sono stati trattati con gefitinib 250 mg/die per via orale o placebo, in entrambi i casi in aggiunta a docetaxel una volta alla settimana. Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia e l'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS)


L’obiettivo iniziale dell’arruolamento era di 330 pazienti, ma gli sperimentatori si sono fermati a quota 270 quando un’analisi ad interim ha suggerito che gli sforzi per dimostrare il miglioramento dell'endpoint primario si sarebbero rivelati inutili.


L’OS globale mediana è stata di 6 mesi nel braccio docetaxel-placebo e 7,3 mesi nel braccio docetaxel-gefitinib. Un'analisi non pianificata sui sottogruppi, tuttavia, ha mostrato che l’anti-EGFR ha migliorato la sopravvivenza nei pazienti di età inferiore ai 65 anni (7,6 mesi contro 5,2; P = 0,04).


La frequenza delle tossicità di grado 3/4 è risultata simile nei due bracci di trattamento, fatta eccezione per la diarrea, che è stata più comune con gefitinib.


Aggiunta di erlotinib a docetaxel
Lo studio che ha testato l’aggiunta di erlotinib ha coinvolto 204 pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo localmente avanzato. Tutti i partecipanti sono sottoposti a una chemioradioterapia a base di cisplatino (100 mg/m2 nei giorni 1, 22 e 43, combinata con 70 Gy di radioterapia) oppure alla stessa chemioradioterapia in aggiunta a erlotinib 150 mg/die iniziato una settimana prima dell’inizio della radioterapia e continuato fino alla fine dello studio. L'endpoint primario era la percentuale di risposta completa (CCR), mentre la sopravvivenza libera da progressione (PFS) era l'endpoint secondario.


La CCR è risultata del 40% nel gruppo trattato solo con la chemioradioterapia e 52% in quello trattato in più con erlotinib, una differenza che non ha raggiunto la significatività statistica (P = 0,08). Inoltre, dopo un follow-up mediano di 26 mesi, anche la PFS non ha mostrato differenze significative tra i due bracci di trattamento (HR 0,9; P = 0,71).


L’aggiunta di erlotinib, tuttavia, ha mostrato un una riduzione significativa del rischio di progressione nei pazienti con tumori p16-positivi (HR 0,39; P = 0,04).


Gli autori, coordinati da Renato G. Martins, della University of Washington di Seattle, hanno anche valutato la relazione tra lo sviluppo di rash e la PFS nei pazienti trattati con erlotinib, evidenziando che questo evento avverso è un fattore predittivo significativo di miglioramento della PFS (HR 0,41 rispetto ai pazienti trattati con erlotinib che non hanno sviluppato rash; P = 0,03).


Nella discussione dei risultati, i ricercatori  fanno notare che, nonostante i dati preclinici suggeriscano la possibilità di un effetto sinergico di erlotinib con quello della chemioterapia e della radioterapia, questo anti-EGFR in precedenza non è riuscito a migliorare gli outcome nel tumore al polmone metastatico non a piccole cellule. "In questo caso, erlotinib in combinazione con la chemio-radioterapia a base di cisplatino non è riuscito a migliorare gli outcome nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo localmente avanzato" scrive il gruppo.


Secondo Ellie Maghami, del City of Hope di Duarte, in California, anche se deludenti, questi risultati non mettono la parola fine agli studi sugli agenti mirati nel cancro della testa e del collo. Facendo eco alla posizione dei due editorialisti, Maghami ha detto che non si può determinare il vero potenziale di tali farmaci in questo tumore in assenza di biomarcatori accurati per indirizzare la selezione dei pazienti.


A Argiris, et al. Phase III randomized, placebo-controlled trial of docetaxel with or without gefitinib in recurrent or metastatic head and neck cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 2013; doi: 10.1200/JCO.2012.45.4272.
http://jco.ascopubs.org/content/early/2013/03/04/JCO.2012.45.4272.abstract


RG Martins, et al. Cisplatin and radiotherapy with or withoout erlotinib in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: A randomized phase II trial. J Clin Oncol 2013; doi: 10.1200/JCO.2012.46.3299
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