L’inibitore orale dei recettori della famiglia ErbB afatinib prolunga la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e ritarda il deterioramento degli outcome riferiti dai pazienti rispetto a metotressato nei soggetti con un tumore della testa e del collo a cellule squamose (HNSCC) recidivato o metastatico dopo una terapia di prima linea a base di platino. È questo il risultato principale dello studio randomizzato di fase III LUX-Head & Neck 1, presentato in occasione del convegno annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO), appena terminato a Madrid.

In particolare, nei pazienti trattati con abatinib, il peggioramento dei sintomi, tra cui il dolore e la disfagia, è avvenuto più tardi rispetto ai pazienti trattati con la chemioterapia. Il farmaco è il primo inibitore delle tirosin-chinasi dell’EGFR a dimostrare un beneficio significativo nei pazienti con carcinoma a cellule squamose del distretto testa-collo, ha detto il primo autore dello studio Jean-Pascal Machiels, delle Cliniques Universitaires St. Luc di Bruxelles, presentando i dati.

In questo studio multicentrico internazionale (19 i Paesi coinvolti), 322 pazienti sono stati trattati con afatinib 40 mg/die e 161 con metotressato 40 mg/m2 alla settimana per via endovenosa.

I pazienti assegnati ad afatinib hanno mostrato un miglioramento significativo della PFS, endpoint primario del trial, rispetto a quelli assegnati a metotressato: 2,6 mesi contro 1,7 mesi (HR = 0,80; IC al 95% 0,65-0,98, P = 0,03). La PFS è risultata superiore con afatinib anche nei diversi sottogruppi (i partecipanti erano stati stratificati in base al performance status - 0 o 1 - e all’avere già preso o meno un anti-EGFR nel setting recidivante/metastatico).

Inoltre, il trattamento con l’inibitore è risultato associato a una percentuale di controllo della malattia superiore rispetto al farmaco di confronto (49,1% contro 38,5%; P = 0,035), nonché a una percentuale superiore di risposta obiettiva (10,2% contro 5,6%; P = 0,10), anche se in quest’ultimo caso la differenza tra i due gruppi di trattamento non è risultata statisticamente significativa.

I ricercatori non hanno trovato alcuna differenza significativa tra i due trattamenti nemmeno per quanto riguarda la sopravvivenza globale (OS), che è risultata di 6,8 mesi con afatinib contro 6,2 mesi con metotrexato. Dal momento che nei pazienti con HNSCC in progressione dopo la chemioterapia di prima linea a base di platino l’OS mediana è di circa 3-6 mesi, nello studio presentato a Madrid il trattamento con afatinib ha mostrato di non offrire alcun miglioramento su questo piano.

“Il non aver ottenuto un beneficio di sopravvivenza potrebbe dipendere da molte ragioni" ha detto Machiels. "Potrebbe essere semplicemente che afatinib non la prolunga. Tuttavia, il 50% dei pazienti in entrambi i bracci è stato poi sottoposto ad altre terapie che potrebbero aver influito sul beneficio di sopravvivenza: per esempio, un numero significativo di soggetti nel braccio metotressato ha fatto in seguito terapie anti-EGFR".

I pazienti trattati con l’inibitore hanno mostrato comunque un ritardo del deterioramento dello stato generale di salute, delle capacità di deglutizione e del peggioramento dei dolori (tutti P ≤ 0,03) e afatinib ha dimostrato di alleviare il dolore rispetto al farmaco di confronto (P = 0,03).

Gli eventi avversi correlati al farmaco di grado 3/4 più comuni sono risultati rash/acne (9,7%) e diarrea (9,4%) con abatini, e leucopenia (15,6%) e stomatite (8,1%) con metotressato. Tuttavia, nei pazienti assegnati ad afatinib ci sono state meno riduzioni del dosaggio legate al trattamento, meno interruzioni dello studio e meno eventi avversi fatali.

Machiels ha quindi concluso che nella popolazione di pazienti testata nello studio LUX-Head & Neck 1, afatinib ha prolungato in modo significativo la PFS rispetto al metotressato. Il restringimento del tumore è stato maggiore, la percentuale di risposta superiore e il tasso di controllo della malattia significativamente più alto. Inoltre, ha aggiunto l’autore, anche gli outcome riferiti dai pazienti hanno favorito l’inibitore rispetto al farmaco di confronto.

In futuro, Machiels ha detto che la ricerca dovrebbe concentrarsi sull'identificazione dei sottogruppi di pazienti che possono trarre il massimo beneficio dal trattamento con afatinib. Il farmaco, che è già approvato per il trattamento del tumore al polmone, è il primo inibitore orale delle tirosin chinasi a dimostrarsi efficace e a migliorare gli outcome riferiti dai pazienti in uno studio di fase III in questo setting. L’autore ha spiegato che sono in corso anche studi, tra cui lo studio di fase III LUX-2, sull’impiego di afatinb come adiuvante dopo la chemioterapia nell’HNSCC localmente avanzato.

All'inizio della sua presentazione, Machiels ha spiegato alla platea che l'ultimo farmaco approvato per il cancro della testa e del collo è stato cetixumab, 10 anni fa, e che c’è un disperato bisogno di fare passi avanti. Cetixumab è l'unico farmaco mirato approvato, ma non ci sono biomarcatori predittivi della risposta al trattamento, ha aggiunto l’oncologo.

LUX-1, ha sottolineato l’autore, è il secondo studio sul cancro della testa e del collo recidivante/metastatico ad aver dato un risultato positivo dopo lo studio EXTREME su cetuximab.

Discutendo i risultati del trial, Tanguy Seiwert, dell’Università di Chicago, ha detto che è poco chiaro quale sia il beneficio clinico di una differenza di 0,9 mesi nella PFS e non è affatto certo che tale differenza sia sufficiente a garantire ad afatinib l’ok delle autorità regolatorie anche per il trattamento dei tumori della testa e del collo.

Tuttavia, l’esperto ha suggerito che ci sono due possibili modi per portare a dei progressi in questo setting: uno, più passivo, consiste nell’aspettare i risultati dello studio LUX-2; il secondo, nel cercare attivamente i biomarcatori predittivi per identificare i pazienti che possono rispondere meglio al farmaco, come Machiels ha dichiarato di voler fare.

Seiwert ha anche sottolineato come le analisi sui sottogruppi abbiano mostrato che i pazienti in cui si ottiene il maggior beneficio sembrano essere quelli non sottoposti in precedenza a una terapia anti-EGFR e quelli con malattia HPV negativa, ma questi dati, ha avvertito, per ora vanno interpretati con cautela.

Alessandra Terzaghi

J. Machiels. Afatinib versus methotrexate (MTX) as second-line treatment for patients with recurrent and/or metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) who progressed after platinum-based therapy: primary efficacy results of LUX-Head & Neck 1. ESMO 2014; abstract LBA29_PR.