Ca testa-collo, pembrolizumab molto promettente nei pazienti altamente pretrattati

Il trattamento con l'inibitore del checkpoint immunitario PD-1 pembrolizumab ha portato a risposte durevoli e clinicamente significative in pazienti con carcinoma della e testa e del collo localmente avanzato, refrattari sia alla chemioterapia a base di platino sia a cetuximab, nello studio di fase II a singolo braccio KEYNOTE-055, pubblicato da poco sul Journal of Clinical Oncology.

Il trattamento con l’inibitore del checkpoint immunitario PD-1 pembrolizumab ha portato a risposte durevoli e clinicamente significative in pazienti con carcinoma della e testa e del collo localmente avanzato, refrattari sia alla chemioterapia a base di platino sia a cetuximab, nello studio di fase II a singolo braccio KEYNOTE-055, pubblicato da poco sul Journal of Clinical Oncology.

La percentuale di risposta complessiva (ORR) ottenuta con l’anti-PD-1 è risultata del 16% (IC al 95% 11-23), con una risposta completa, 27 risposte parziali (16%) e 33 stabilizzazioni della malattia (19%), mentre 87 pazienti (51%) hanno mostrato una progressione della malattia. Rispetto al basale, le lesioni target si sono ridotte nella metà dei pazienti valutabili.
Da notare che le percentuali di risposta sono state simili a prescindere dalla positività o meno all’HPV: infatti, l'ORR è stata del 16% nei pazienti HPV-positivi e del 15% in quelli HPV-negativi.
I pazienti con un tumore della testa e del collo che sono refrattari sia alla chemioterapia a base di platino sia a cetuximab hanno una prognosi infausta. Per questa popolazione di pazienti non esistono trattamenti approvati dalle agenzie regolatorie e con il metotressato, il trattamento più usato, la percentuale di risposta è solo di circa il 5%.
“Pertanto, una percentuale di risposta del 16% è un risultato entusiasmante” ha detto il primo autore dello studio, Joshua M. Bauml, dell’Abramson Cancer Center presso la University of Pennsylvania, in un’intervista. “Lo è ancora di più se si considera che si tratta di una percentuale di risposta simile a quella osservata negli studi KEYNOTE-012 e CHECKMATE-141, condotti su pazienti non così pesantemente pretrattati. Nel nostro studio abbiamo visto che in un gruppo selezionato di pazienti pembrolizumab è attivo, indipendentemente dallo stato pre-trattamento” ha aggiunto il professore.
Nello studio KEYNOTE-012, condotto su pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo recidivato o metastatico, pembrolizumab si è associato a una percentuale di risposta del 18%; tuttavia, per essere arruolati nel trial, i partecipanti non dovevano necessariamente aver già fatto trattamenti specifici in precedenza. Sulla base dei risultati di questo studio, l’Fda ha approvato pembrolizumab nell'agosto 2016 come trattamento per i pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa o del collo recidivato o metastatico, progredito nonostante la chemioterapia a base di platino.
Nello studio CHECKMATE-141, il trattamento con l’inibitore di PD-1 nivolumab ha portato a un miglioramento della sopravvivenza globale (OS) del 30% (HR 0,70; IC al 97,73% 0,51-0,96; P = 0,01) rispetto alla terapia standard scelta dallo sperimentatore in pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo recidivato, in cui malattia era progredita entro 6 mesi dalla chemioterapia a base di platino In questo caso, l'ORR nel braccio trattato con nivolumab è risultata del 13,3% e sulla base di questi risultati l’Fda ha approvato nivolumab in questo setting, sempre nell’agosto 2016.
Lo studio KEYNOTE-055 ha coinvolto 228 pazienti, arruolati tra il 24 ottobre 2014 e il 23 settembre 2015. Ai partecipanti era stato diagnosticato un carcinoma della testa e del collo ricorrente o metastatico, e la maggior parte aveva mostrato una progressione della malattia nei primi 6 mesi di trattamento con platino e cetuximab. Inoltre, tre quarti dei pazienti avevano già fatto almeno due linee precedenti di terapia per la malattia metastatica.
Complessivamente, 171 partecipanti hanno ricevuto almeno una somministrazione di pembrolizumab, alla dose di 200 mg ogni 3 settimane, e sono stati valutati mediante imaging ogni 6-9 settimane. Gli endpoint primari dello studio erano l’ORR e la sicurezza.
I pazienti sono stati trattati con l’anti-PD-1 per una mediana di 90 giorni (range 1-401).
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 2,1 mesi (IC al 95% 2,1-2,1) in tutti i pazienti, indipendentemente dallo stato dell’HPV. La PFS a 6 mesi complessiva è risultata del 23%, quella dei pazienti HPV-positivi del 25% e quella dei pazienti HPV-negativi del 21%.
La OS mediana è stata di 8 mesi (IC al 95% 6-11), mentre l’OS complessiva a 6 mesi è risultata del 59%, quella nel sottogruppo dei pazienti HPV-positivi del 72% e quella dei pazienti HPV-negativi del 55%. La durata mediana della risposta è stata di 8 mesi (range: 2-12). Al momento del cutoff dei dati, nell’aprile 2016, il 75% dei partecipanti stava ancora rispondendo alla terapia e il 21% era ancora in trattamento con pembrolizumab.
“Il fatto che i pazienti dello studio KEYNOTE-055 abbiano mostrato risposte prolungate è particolarmente degno di nota, dato che in genere, in oncologia, maggiore è il numero di linee di terapia effettuato e peggiori sono i risultati” scrivono i ricercatori. “Pembrolizumab può quindi portare a miglioramenti significativi dei risultati per alcuni pazienti, indipendentemente da un trattamento precedente con platino e cetuximab” aggiunge il team.
Bauml e i colleghi hanno anche valutato retrospettivamente l’espressione di PD-L1 nel loro campione, scoprendo che la maggior parte dei pazienti (l’82%) era PD-L1 positiva. Tuttavia, le percentuali di risposta sono risultate indipendenti dalla positività o meno a PD-L1, con valori diversi a seconda del cutoff di espressione scelto, così come le percentuali di PFS e di OS a 6 mesi.
“Le PFS e le OS a 6 e a 12 mesi sono risultate relativamente simili nei pazienti PD-1 negativi e in quelli PD-1 positivi, il che evidenzia chiaramente il limite di questo marcatore per la selezione dei pazienti” osserva Amanda Psyrri, della Università di Atene, in un podcast di commento allo studio. “Precludere a questi pazienti trattamenti che potrebbero allungar loro la vita sulla base dell’espressione di PD-1 rimane un dilemma clinico ed etico” aggiunge la professoressa.
Anche Bauml ha riconosciuto che serve un biomarker migliore per questa malattia. “Il problema è che PD-L1, data la sua natura dinamica ed eterogenea, semplicemente non è un biomarker ideale e sono in corso studi per identificarne di migliori, tra cui quelli sul carico mutazionale e sul profilo di espressione genica” ha detto l’autore.
Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, due terzi dei pazienti hanno sviluppato eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado, il più comune dei quali è stato l’affaticamento (18%), seguito dall’ipotiroidismo (9%), dalla nausea (6%), dall’incremento dell’AST (6%) e dalla diarrea (6%).
In tutto, 26 pazienti (15%) hanno manifestato eventi avversi di grado 3 o superiore. Gli unici eventi avversi immuno-mediati di qualsiasi grado segnalati almeno nel 2% dei pazienti sono stati l’ipotiroidismo (16%), la polmonite (4%) e l’ipertiroidismo (2%). Inoltre, sette pazienti (il 4%) hanno lasciato lo studio a causa di eventi avversi correlati al trattamento e uno è deceduto per una polmonite correlata al trattamento.
Alessandra Terzaghi
J.M. Bauml, T.Y. Seiwert, D.G. Pfister, et al. Pembrolizumab for platinum- and cetuximab-refractory head and neck cancer: results from a single-arm, phase II study. J Clin Oncol. doi: 10.1200/JCO.2016.70.1524.
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