L’inibitore delle tirosin chinasi di seconda generazione dacomitinib si è dimostrato promettente per il trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) metastatico o ricorrente in uno studio di fase II presentato in occasione dell’ultimo congresso annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR).

Inoltre, in questo trial, la risposta è risultata associata a due fattori: l’assenza di difetti nel pathway di traduzione del segnale di PI3K e l’assenza di segni di infiammazione eccessiva.

I risultati del trial vanno naturalmente confermati in fase III, ma gli autori pensano di poter ottimizzare le possibilità di arruolamento dei pazienti in questa fase utilizzando i dati sui biomarker trovati in fase II, cioè, appunto, l’assenza di alterazioni nel pathway di PI3K e l’assenza di una sovraespressione di citochine proinfiammatorie.

Dacomitinib è un inibitore irreversibile delle chinasi HER che blocca l'attività di HER1/EGFR, HER2 ed HER4. La maggior parte dei SCCHN sovraesprime l’EGFR e ciò fa sperare che il farmaco possa funzionare su questi tumori, ha spiegato uno degli autori dello studio, Byoung Chul Cho, dello Yonsei Cancer Center di Seoul, illustrando i dati.

Lo studio presentato al congresso americano ha coinvolto 48 pazienti che avevano un SCCHN recidivante e/o metastatico nonostante il trattamento con la chemioterapia contenente platino. I partecipanti sono stati trattati con dacomitinib 45 mg per via orale una volta al giorno e l’endpoint primario era la percentuale di risposta obiettiva (ORR), valutata in base ai criteri RECIST.

L’analisi della risposta ha evidenziato che 10 pazienti (21%) hanno ottenuto una risposta parziale e 31 una stabilizzazione della malattia (65%). Dopo un follow-up mediano di 8,4 mesi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 3,9 mesi e la sopravvivenza globale (OS) mediana di 8,2 mesi.

L'analisi genetica delle biopsie tumorali ha permesso di identificare alcuni marcatori associati con la risposta al farmaco. Tra questi, la presenza di mutazioni nei geni PIK3CA o PTEN, che sono risultate associate a una PFS più breve. La PFS mediana nei pazienti portatori di queste mutazioni è risultata, infatti, di 2,5 mesi contro 5,4 mesi nei pazienti senza tali mutazioni (P = 0,013). Inoltre, due pazienti che non presentavano queste mutazioni hanno mostrato una PFS mediana di rispettivamente 13,1 e 18,9 mesi,.

La PFS è risultata,inoltre, inferiore nei pazienti che mostravano un’espressione elevata dei geni legati all'infiammazione, tra cui quelli dell’IL6, IL8, PTGS2 e PLA2G2A, rispetto a quelli in cui l’espressione di tali geni era più bassa. In questi sottogruppi, la PFS mediana è risultata di rispettivamente di 1,9 mesi contro 6,8 mesi (P = 0,001). Inoltre, i pazienti con una bassa espressione di queste citochine tendevano ad avere percentuali di risposta più elevate rispetto a quelle che le iperesprimevano (ORR 40% contro 0%) e una risposta di durata insolitamente lunga (18,9 mesi contro 5,4 mesi).

Gli eventi avversi sono stati per lo più di grado 1-2 e gestibili. I più comuni sono stati tossicità cutanee e (paronichia: 65%; dermatite acneiforme 44%) e diarrea (52%).

"Se questi risultati saranno confermati negli studi clinici di fase III, dacomitinib potrebbe fornire una nuova opzione per un trattamento mirato per una malattia per la quale c’è un disperato bisogno di nuove terapie", ha detto Cho, aggiungendo che il suo gruppo sta conducendo ulteriori analisi sui biomarker per definire meglio i pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere al farmaco.

Dacomitinib è stato studiato anche nel tumore al polmone, ma in questo caso i due studi di fase III condotti in questo setting hanno avuto un esito deludente e non hanno centrato gli endpoint primari. Nel primo dei due, lo studio ARCHER 1009, dacomitinib non è riuscito a migliorare la PFS rispetto a erlotinib in seconda e terza linea nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule. Da notare che lo status dell’EGFR non rientrava tra i criteri di inclusione del trial. Nel secondo, lo studio NCIC CTG BR.26, dacomitinib non ha migliorato l’OS rispetto al placebo nei pazienti con NSCLC avanzato in progressione dopo aver effettuato le terapie standard, tra cui anche gli inibitori dell’EGFR.

Tuttavia, Pfizer (che sta sviluppando l’inibitore) non ha ancora gettato la spugna su questa potenziale indicazione. Attualmente è in corso lo studio di fase III ARCHER 1050, in cui si sta confrontando dacomitinib con gefitinib come trattamento di prima linea per i pazienti con NSCLC avanzato EGFR-positivo. L'outcome primario di questo trial è la PFS.

H.S. Kim, et al. A phase II and biomarker study of an irreversible pan-human EGF receptor (HER) tyrosine kinase inhibitor, dacomitinib, in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of head and neck (R/M-SCCHN). AACR 2014; abstract CT229.

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