Ca testa-collo ricorrente/metastatico, per nivolumab conferma a lungo termine del beneficio di sopravvivenza. #AACR 2018

Dopo almeno 2 anni di follow-up, l'inibitore del checkpoint immunitario PD-1 continua a conferire un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza globale (OS) rispetto alla scelta terapeutica dello sperimentatore in pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo recidivante o metastatico. A evidenziarlo sono i dati a lungo termine dello studio di fase III CheckMate 141, presentato al congresso annuale dell'American Association for Cancer Research (AACR), appena terminato a Chicago.

Dopo almeno 2 anni di follow-up, l’inibitore del checkpoint immunitario PD-1 continua a conferire un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza globale (OS) rispetto alla scelta terapeutica dello sperimentatore in pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo recidivante o metastatico. A evidenziarlo sono i dati a lungo termine dello studio di fase III CheckMate 141, presentato al congresso annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR), appena terminato a Chicago.

L’anti-PD-1 ha anche mantenuto un profilo di sicurezza favorevole e i dati di safety dei due bracci di trattamento ottenuti prolungando il follow-up sono rimasti coerenti con quelli già evidenziati nelle analisi precedenti.

"La prognosi a lungo termine dei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo metastatico è storicamente sfavorevole e l’OS mediana è inferiore a 6 mesi" ha spiegato Robert L. Ferris, co-direttore del Tumor Microenvironment Center all'Università di Pittsburgh.

Immunoterapia migliore dello standard di cura
" CheckMate 141 è stato il primo studio a dimostrare che l'immunoterapia è clinicamente efficace e migliore rispetto allo standard di cura, ora stiamo dimostrando, con dati a lungo termine, che il beneficio persiste nel tempo: la OS a 2 anni ottenuta con nivolumab, infatti, è di circa tre volte superiore rispetto a quella associata alla terapia di scelta dello sperimentatore” ha aggiunto Ferris.

Lo studio CheckMate 141 è un trial multicentrico internazionale al quale hanno preso parte 361 pazienti con carcinoma a cellule squamose della cavità orale, della faringe o della laringe recidivante o metastatico, progredito durante o dopo la terapia a base di platino, di cui 240 assegnati a nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane e gli altri 121 alla terapia di scelta dello sperimentatore, che comprendeva metotrexate (44,6%), docetaxel (43%) o l'inibitore dell'EGFR cetuximab (12,4%). Cetuximab è stato somministrato la prima volta alla dose di 400 mg/m2 e poi alla dose di 250 400 mg/m2 alla settimana, metotrexate alla dose di 40 mg/m2 alla settimana e docetaxel a un dosaggio pari a 30 mg/m2 alla settimana.

Dieci pazienti assegnati alla scelta dello sperimentatore sono poi stati trattati successivamente con l’immunoterapia.
L’endpoint principale era l’OS, mentre fra gli endpoint secondari rientravano la PFS e la sicurezza.

Beneficio di OS mantenuto nel tempo
Il follow-up minimo è stato di 24,2 mesi.
Nivolumab è stato approvato negli Stati Uniti nel novembre 2016 per il trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo sulla base dei dati dello studio CheckMate 141, con un’OS mediana di 7,5 mesi contro 5,1 mesi con la terapia di scelta dello sperimentatore (HR 0,70; IC al 95% 0,52-0,92; P = 0,0101).

Nella valutazione a lungo termine presentata a Chicago, il beneficio di OS offerto dall’immunoterapia si è mantenuto. L’OS mediana, infatti, è risultata ancora significativamente migliore nel braccio trattato con l’anti PD-1 (7,7 mesi contro 5,1 mesi, HR 0,68; IC al 95% 0,54-0,86) così come l’OS a 2 anni (16,9% contro 6%).

Il trattamento con l’anticorpo, invece, non ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nemmeno con un follow-up prolungato (HR 0,87; IC al 95% 0,68-1,11), confermando sostanzialmente il dato osservato nell’analisi primaria (HR 0,89; IC al 95% 0,70-1,10).

Ferris e i colleghi hanno analizzato i risultati di OS anche sulla base dell'espressione di PD-L1 e dello stato dell’HPV.

Vantaggio indipendente da PD-L1 e HPV
Nivolumab ha mostrato di prolungare in modo significativo l’OS mediana rispetto alla scelta dello sperimentatore sia nei pazienti con espressione di PD-L1 dell'1% o superiore, con una riduzione del rischio di progressione o decesso del 45% (8,2 mesi contro 4,7 mesi; HR  0,55; IC al 95% 0,39-0,78), sia in quelli con malattia HPV-positiva (9,1 mesi contro 4,4 mesi; HR 0,6; IC al 95% 0,37-0,97) sia quelli con malattia HPV-negativa (7,7 mesi contro 6,5 mesi; HR 0,59; IC al 95% 0,38-0,92).

Nel sottogruppo di pazienti con espressione di PD-L1 inferiore all'1% il beneficio è risultato un po’ più modesto, ma comunque presente e pari a una riduzione del 27% del rischio di progressione o decesso (HR 0,73; IC al 95% 0,49-1,09), con una tendenza al miglioramento dell’HR rispetto alle valutazioni precedenti, relative ai primi 6 mesi di follow-up (HR 0,89; IC al 95% 0,54-1,45) e ai primi 12 mesi (HR 0,83; IC al 95% 0,54-1,29).

"È interessante notare che, mentre nella prima analisi ad interim i pazienti PD-L1-negativi avevano un beneficio clinico relativamente modesto, ora, con un follow-up minimo di 2 anni, l'HR ha continuato a migliorare" ha sottolineato Ferris.

"In effetti, l’OS dei pazienti trattati con nivolumab PD-L1-positivi o - PD-L1-negativi è fondamentalmente la stessa e ciò giustifica il fatto di non utilizzare PD-L1 come biomarcatori selettivo per la terapia con nivolumab nei pazienti con carcinoma della testa e del collo” ha proseguito l’autore, aggiungendo che i risultati sono apparsi simili anche a prescindere dallo stato dell'HPV e ciò evidenzia la necessità di trovare biomarcatori migliori per la selezione dei pazienti.

Tollerabilità migliore per nivolumab
I benefici di OS si sono accompagnati a una minore incidenza degli eventi avversi nei pazienti trattati con nivolumab. Infatti, i pazienti che hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4 sono stati il 15,3% nel braccio assegnato all’anti-PD-1 contro 36,9% nel braccio assegnato alla terapia scelta dallo sperimentatore, mentre sono stati registrati due decessi (0,8%) correlati alla tossicità con nivolumab e un decesso (0,9%) correlato al trattamento con la terapia di scelta dello sperimentatore.

“La tollerabilità di nivolumab è risultata migliore e la qualità di vita dei pazienti trattati con questo farmaco si è stabilizzata, e in alcuni casi è addirittura migliorata” ha detto Ferris.

I prossimi passi della ricerca sugli inibitori di PD-1 nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo riguarderanno la sperimentazione di questi agenti nella malattia localizzata e la valutazione di strategie di combinazione, ha riferito l’autore.

Per esempio, uno studio di fase III sta testando la combinazione di nivolumab e dell'inibitore IDO1 BMS-986205 in prima linea. Inoltre, un altro studio di fase III sta valutando nivolumab più l'inibitore di CTLA-4 ipilimumab, sempre in prima linea, nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo ricorrente/metastatico. E ancora, un terzo studio di fase III sta esaminando nivolumab con o senza cisplatino più la radioterapia nella malattia localizzata.

Alessandra Terzaghi
R.L. Ferris, et al. Nivolumab (Nivo) vs investigator’s choice (IC) in recurrent or metastatic (R/M) squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN): 2-yr outcomes in the overall population and PD-L1 subgroups of CheckMate 141. AACR 2018; abstract CT116.
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