Ca tiroideo anaplastico, promettente la combinazione dabrafenib-trametinib

La combinazione dell'inibitore di BRAF dabrafenib e l'inibitore di MEK trametinib ha mostrato di possedere una robusta attivitą clinica e di essere ben tollerata nei pazienti affetti da carcinoma anaplastico della tiroide positivo per la mutazione BRAFV600E, in uno studio di fase II in aperto da poco pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

La combinazione dell’inibitore di BRAF dabrafenib e l’inibitore di MEK trametinib ha mostrato di possedere una robusta attività clinica e di essere ben tollerata nei pazienti affetti da carcinoma anaplastico della tiroide positivo per la mutazione BRAFV600E, in uno studio di fase II in aperto da poco pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

Il carcinoma anaplastico della tiroide è un tumore raro e fortemente aggressivo; i pazienti che ne sono colpiti hanno una prognosi molto infausta (la sopravvivenza mediana è di soli 5-12 mesi e la sopravvivenza globale a un anno del 20-40%) e praticamente non ci sono terapie sistemiche in grado di offrire un beneficio clinico.

Gli studi di profilazione molecolare hanno iniziato a individuare i driver molecolari associati alla tumorigenesi di questa neoplasia e si è scoperto che dal 20% 50% circa dei carcinomi anaplastici della tiroide sono portatori di mutazioni attivanti V600 del gene BRAF.

L’inibizione combinata di BRAF e di MEK si è già dimostrata una strategia efficace nel trattamento del tumore al polmone e del melanoma BRAFV600-positivi, per cui gli autori dello studio, coordinati da Vivek Subbiah, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston, hanno deciso di metterla alla prova anche nel carcinoma anaplastico della tiroide BRAFV600E-positivo.

Nello studio, i ricercatori hanno analizzato i risultati di una coorte formata da 16 pazienti affetti da carcinoma anaplastico della tiroide con la mutazione BRAFV600E, trattati con dabrafenib 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia, allo sviluppo di una tossicità non sopportabile o al decesso del paziente.

Tutti i pazienti arruolati erano stati trattati in precedenza con la radioterapia e/o sottoposti all’intervento chirurgico, e sei di essi erano in progressione dopo una precedente chemioterapia sistemica.

L’endpoint primario dello studio era la percentuale di risposta complessiva (ORR) valutata dagli sperimentatori, mentre gli endpoint secondari comprendevano la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.

Dopo un follow-up mediano di 47 settimane, l’ORR è risultata del 69% (IC al 95% CI, 41% -89%), con una risposta completa e 10 risposte parziali, e al momento del cutoff dei dati (26 agosto 2016) sette pazienti stavano ancora rispondendo alla terapia.

I risultati relativi alla durata mediana della risposta, all’OS e alla PFS non erano valutabili al momento del cutoff dei dati, perché si erano verificati troppo pochi eventi, ma i ricercatori hanno calcolato una stima a 12 mesi rispettivamente del 90%, 80% e 79%.

Gli eventi avversi più frequentemente riportati in tutte le coorti dello studio sono stati affaticamento (38%), piressia (37%) e nausea (35%). Inoltre, riferiscono gli autori, non sono emerse problematiche nuove di sicurezza rispetto ai profili già noti dei due agenti.

“La combinazione dabrafenib-trametinib è il primo regime a dimostrare di avere un'attività clinica robusta nel carcinoma anaplastico della tiroide portatore della mutazione BRAF V600E ed è stata ben tollerata. Questi risultati rappresentano un progresso terapeutico significativo per questa malattia orfana” scrivono Subbiah e i colleghi nelle conclusioni.
Inoltre, aggiungono i ricercatori, questi "dati indicano che nei pazienti con carcinoma anaplastico della tiroide bisognerebbe eseguire lo screening delle mutazioni presenti nel tumore in quanto i risultati del test possono cambiare gli outcome di questi pazienti".

Alessandra Terzaghi
V. Subbiah, et al. Dabrafenib and trametinib treatment in patients with locally advanced or metastatic BRAF V600–mutant anaplastic thyroid cancer. J Clin Oncol. 2017; doi: 10.1200/JCO.2017.73.6785.
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