Axitinib ha dimostrato un’attività incoraggiante e un profilo di sicurezza favorevole nei pazienti con un tumore della tiroide avanzato, in uno studio internazionale di fase II appena pubblicato su Cancer, che vede tra le prime firme tre ricercatrici italiane, Laura Locati e Lisa Licitra, dell’Istituto dei Tumori di Milano, e Laura Agate, dell’Università di Pisa.

I tumori della tiroide sono caratterizzati da un’espressione elevata del recettore del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) rispetto ai tessuti normali, ragion per cui il pathway del VEGF rappresenta un possibile target terapeutico per queste neoplasie.

Tant’è vero che contro il tumore alla tiroide avanzato sono già stati testati diversi inibitori del VEGFR, tra cui sorafenib, pazopanib, e anche axitinib.

Secondo gli autori, i risultati dello studio appena pubblicato suggeriscono il farmaco, un inibitore orale altamente selettivo di seconda generazione dei recettori 1,2,3 del VEGF, è una valida opzione terapeutica per questa popolazione di pazienti.

Sviluppato da Pfizer, axitinib è attualmente approvato per il trattamento del carcinoma a cellule renali in seconda linea. Tuttavia, in uno studio precedente di fase Il, l’inibitore ha dimostrato un’attività incoraggiante e un profilo di sicurezza favorevole anche nei pazienti con un tumore alla tiroide in stadio avanzato di diversi sottotipi istologici, inadatti o refrattari al trattamento con I-131.

La Locati e i suoi colleghi hanno quindi deciso di valutare ulteriormente efficacia e sicurezza del farmaco in questa popolazione di pazienti, indagando anche la relazione farmacocinetica/farmacodinamica e alcuni outcome riferiti dai pazienti, tra cui la qualità di vita.

A tale scopo, hanno arruolato 52 pazienti con un carcinoma della tiroide differenziato o un carcinoma midollare localmente avanzato non resecabile o metastatico, tutti refrattari o non idonei al trattamento con iodio-131.

Tutti i partecipanti sono stati trattati con una dose iniziale di axitinib pari a 5 mg due volte al giorno. Nei pazienti che non manifestavano più di due eventi avversi correlati al farmaco per periodi consecutivi di 2 settimane era possibile aumentare il dosaggio a 7 mg due volte al giorno, e poi a 10 mg due volte al giorno, a meno che non fossero ipertesi o stessero assumendo farmaci antipertensivi.

Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia, al manifestarsi di una tossicità intollerabile o alla revoca del consenso.

L’endpoint primario era la percentuale di risposta complessiva (ORR), mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione ( PFS), quella globale (OS), la sicurezza, i parametri farmacocinetici e gli outcome riferiti dai pazienti utilizzando l’MD Anderson Symptom Inventory questionnaire.

La durata mediana del trattamento è stata 12,9 mesi (range 0,07-56,2), e 28 pazienti hanno continuato il trattamento per almeno un anno, mentre la dose media giornaliera totale somministrata è stata di 10 mg (range 4,1-18,8).

Diciotto pazienti hanno mostrato una risposta parziale, che si traduce in un’ORR del 35%, e altrettanti hanno mostrato una stabilizzazione della malattia per ≥ 16 settimane.

La PFS mediana è risultata di 16,1 mesi, mentre l’OS mediana di 27,2 mesi. I pazienti esposti per un tempo più lungo ad axitinib sono quelli che hanno mostrato una PFS maggiore.

Anche se i confronti tra studio e studio vanno interpretati con cautela, sottolineano i ricercatori nella discussione, i risultati di questo nuovo trial in termini di ORR, PFS mediana e OS mediana sono paragonabili a quelli dello studio precedente di fase II (dove l’ORR era stata del 38%, la PFS di 15 mesi e l’OS di 35 mesi) e ne forniscono, quindi, una conferma.

Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, quarantuno pazienti (il 79%) hanno manifestato eventi avversi di grado ≥ 3. I più comuni sono stati affaticamento (nel 12%), dispnea (nel 12%), diarrea (nel 10%), calo ponderale (nel 10%) e dolore alle estremità (nel 10%).

Inoltre, durante il trattamento, i pazienti hanno riferito un mantenimento della qualità di vita e l’assenza di un peggioramento significativo dei sintomi o di un’interferenza dei sintomi stessi sulle attività quotidiane.

"La dimensione ridotta del campione e la mancanza di un gruppo di controllo possono limitare l’estrapolabilità dei risultati della studio attuale, ma la durata del trattamento e la variazione minima rispetto al basale della qualità della vita osservata in questo studio suggeriscono che l'impatto di axitinib sulla qualità della vita in pazienti con carcinoma della tiroide avanzato relativamente asintomatici potrebbe essere accettabile" scrivono gli autori.

“Il nostro studio ha confermato l'attività di axitinib nei tumori tirodei avanzati sia differenziati iodio-resistenti sia midollari e presenta due aspetti innovativi: l'analisi della qualità di vita e l'analisi dei dati di farmacocinetica e farmacodinamica” spiega a noi di PharmaStar la prima firmataria dello studio, Laura Locati, dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano.

“La qualità di vita dei pazienti con tumore tiroideo in generale è poco studiata, sebbene sia un endpoint significativo” sottolinea l’oncologa. “Nel lavoro, abbiamo dimostrato che la qualità di vita di questa tipologia di pazienti non peggiora durante il trattamento con axitinib e si tratta di un risultato molto importante, in quanto spesso i pazienti con tumore tiroideo sono asintomatici anche in presenza di una malattia avanzata, per cui, paradossalmente, si corre il rischio di peggiorare la loro qualità di vita per gli effetti collaterali del trattamento a fronte di un miglioramento del quadro della malattia” aggiunge Locati.

Tuttavia, precisano gli autori nella discussione, servono ulteriori dati sulla qualità di vita per capire meglio come integrare questi agenti nell’algoritmo terapeutico.

“Il secondo punto rilevante è la correlazione fra esposizione ad axitinib e PFS. Gli inibitori del VEGFR, clase alla quale appartiene axitinib, sono assunti per bocca quotidianamente. Gli effetti collaterali legati a questi farmaci costringono spesso i pazienti a sospendere il trattamento e a ridurre la dose di assunzione. Il profilo di tossicità di axitinib è rilevante, ma gestibile rispetto ad altri farmaci della stessa classe. Infatti, nel nostro studio la gestione delle tossicità in mani esperte non ne ha compromesso l'assunzione, permettendo ai pazienti un'esposizione prolungata con un beneficio finale sulla malattia” conclude Locati.

Alessandra Terzaghi



LD Locati, et al. Treatment of advanced thyroid cancer with axitinib: Phase 2 study with pharmacokinetic/pharmacodynamic and quality-of-life assessments. Cancer. 2014;. doi: 10.1002/cncr.28766.
leggi