Ca tiroideo avanzato, benefici prolungati sulla progressione con levantinib

L'inibitore multi-target delle tirosin-chinasi (TKI) lenvatinib continua a dimostrarsi superiore al placebo in termini di prolungamento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti affetti da carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo. Lo conferma un'analisi aggiornata dello studio di fase III SELECT presentata all'ultimo congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

L’inibitore multi-target delle tirosin-chinasi (TKI) lenvatinib continua a dimostrarsi superiore al placebo in termini di prolungamento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti affetti da carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo. Lo conferma un'analisi aggiornata dello studio di fase III SELECT presentata all’ultimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

I risultati aggiornati hanno mostrato nel gruppo trattato col farmaco attivo un beneficio di 15,7 mesi in termini di PFS mediana rispetto al gruppo trattato con il placebo; inoltre, nel gruppo lenvatinib la percentuale di risposta complessiva è stata del 60,2% e la durata mediana della risposta di 30 mesi.

"Sulla base dei dati qui riportati, i pazienti che rispondono a lenvatinib possono avere risposte molto durature e prolungate. Di questo possono tenere conto i medici che devono decidere quale sia trattamento più appropriato per i loro pazienti" scrivono gli autori dell’analisi, nel poster presentato all’ASCO.

Lo studio SELECT è un trial multicentrico randomizzato,controllato e in doppio cieco, che ha coinvolto 392 pazienti con carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo in stadio avanzato, di cui 261 trattati con lenvatinib per os 24 mg al giorno in cicli di 28 giorni e 131 trattati con un placebo. I partecipanti potevano essere stati trattati in precedenza con un TKI e le loro caratteristiche di base erano simili nei due bracci.

Per l'analisi primaria, il cut-off dei dati era stato fissato al 15 novembre 2013. Dopo questa data, i pazienti inizialmente assegnati a lenvatinib potevano continuare il trattamento con questo farmaco, mentre i pazienti inizialmente assegnati al placebo potevano passare al trattamento con il TKI al momento della progressione. La data di cut-off dei dati per l'analisi aggiornata presentata all'ASCO era fissata al 31 agosto 2015. Al momento di questo secondo cut-off c’erano 261 pazienti nel gruppo lenvatinib e 131 pazienti nel gruppo di controllo.

Secondo i dati aggiornati, la mediana è risultata di 19,4 mesi (IC al 95% 14,8-29,3) con lenvatinib contro 3,7 mesi (IC al 95% 3,5-5,4) con il placebo (HR 0,24; IC al 99% 0,17-0,35; P < 0,0001). Tra i pazienti trattati con lenvatinib che hanno ottenuto una risposta completa o una risposta parziale, la PFS mediana è stata di 33,1 mesi (IC al 95% 27,8-non stimabile), mentre fra quelli che non hanno avuto una risposta completa o parziale è stata di 7,9 mesi (IC al 95% 5,8-10,7).

I pazienti del braccio lenvatinib che hanno risposto al trattamento sono stati 157 (il 60,2%; IC al 95% 54,2-66,1) con cinque risposte complete (l’1,9%) e 152 risposte parziali (il 58,2%), mentre 79 pazienti (il 30,3%) hanno avuto una stabilizzazione della malattia e 57 (il 21,8%) una stabilizzazione della malattia di lunga durata; invece, 10 pazienti (il 3,8%) hanno mostrato una progressione del tumore.

Nel braccio placebo, solo tre pazienti (il 2,3%; IC al 95% 0-4,9) hanno risposto al trattamento, di cui uno (lo 0,8%) in modo completo e due in modo parziale (l’1,5%), 77 (il 58,8%) hanno avuto una stabilizzazione della malattia e 51 (il 38,9%) una stabilizzazione della malattia di lunga durata; in 45 casi (il 34,4%) si è osservata una progressione della malattia.

La percentuale di controllo della malattia è risultata del 90,4% (236 pazienti) nel gruppo trattato con lenvatinib e 61,1% (80 pazienti) nel gruppo placebo, mentre la percentuale di beneficio clinico è stata rispettivamente dell’82% (214 pazienti) e 41,2% (54 pazienti).

Tra i pazienti trattati con lenvatinib, la durata mediana della risposta è stata di 30 mesi (IC al 95% 18,4-35,2) ed è risultata generalmente coerente nei vari sottogruppi di pazienti definiti in base a età, sesso, sottotipo di tumore al basale (papillare o follicolare) e performance status ECOG basale.

Tuttavia, la durata della risposta è stata più breve nei pazienti con un maggiore burden di malattia e in quelli con metastasi epatiche. Tra i pazienti con un tumore di dimensioni ≤ 35 mm, la durata della risposta non era stimabile, in quelli con un tumore di dimensioni comprese fra 35 e 60 mm è risultata di 27,5 mesi, in quelli con un tumore di dimensioni comprese fra 60 mm e 92 mm di 18 mesi e in quelli con un tumore di dimensioni > 92 mm di 15,7 mesi. Invece, nei pazienti con metastasi epatiche la durata della risposta è stata di 15,7 mesi contro 31,3 mesi in quelli senza metastasi epatiche.

Nel poster presentato all’ASCO, i ricercatori hanno anche riportato i risultati di due pazienti che hanno mostrato una risposta prolungata a lenvatinib.

Il primo paziente era un uomo bianco di 57 anni affetto da un carcinoma della tiroide a cellule di Hurthle in stadio III, non trattato in precedenza con farmaci anti-VEGF. Il paziente aveva metastasi multiple ai polmoni, all’addome e alle ossa. Era stato trattato con lenvatinib a partire dal luglio 2012 e aveva raggiunto una risposta parziale, con una sopravvivenza libera da progressione di oltre 44 mesi. Nel maggio 2016 era ancora in trattamento con lenvatinib e l’ultimo riscontro di progressione della malattia era stato prima dell'inizio dello studio.

Il secondo paziente era una donna bianca di 59 anni affetta da carcinoma della tiroide a cellule di Hurthle in stadio III, con metastasi al collo e ai polmoni, non trattata in precedenza con farmaci anti-VEGF. La donna aveva iniziato la terapia con lenvatinib nel novembre 2011, ottenendo una risposta completa, con una sopravvivenza libera da progressione di oltre 51 mesi. Come l’altro paziente, era ancora in trattamento con lenvatinib nel maggio 2016 e l’ultimo riscontro di progressione della malattia era stato prima dell'inizio dello studio.

"Insieme con l’analisi di efficacia qui presentata, questi casi clinici dimostrano che la risposta al trattamento con lenvatinib nei pazienti con carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo può essere sia rapida sia prolungata" scrivono i ricercatori.

Sulla base dell'analisi principale dello studio SELECT, la Food and Drug Admnistration ha approvato lenvatinib come trattamento per i pazienti con da carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo progressivo nel febbraio 2015.

Nell'analisi primaria dello studio SELECT, lenvatinib ha mostrato di ridurre del 79% il rischio di progressione della malattia rispetto al placebo (HR 0,21; IC al 99% 0,14-0,31; P < 0,0001) e la PFS mediana nel gruppo trattato col farmaco è stata di 18,3 mesi contro soli 3,6 mesi nel gruppo di controllo. La durata mediana del trattamento è risultata rispettivamente di 13,8 mesi contro 3,9 mesi.

Nell'analisi primaria il 97,3% dei pazienti trattati con lenvatinib e il 59,5% dei controlli hanno manifestato un evento avverso correlato al trattamento, con un’incidenza degli eventi avversi di grado ≥3 rispettivamente del 75,9% e 9,9%.

Gli eventi avversi di grado ≥ 3 riportati più frequentemente nel gruppo lenvatinib sono stati l’ipertensione (42,9% contro 2,3%), la proteinuria (10% contro 0%), il calo ponderale (9,6% contro 0%), l’affaticamento (9,2% contro 2,3%) e la diarrea (8% contro 0%).

Nel braccio lenvatinib ci sono stati sei decessi considerati correlati al trattamento. Tra questi, un’embolia polmonare, un ictus emorragico, un decesso correlato a un generale deterioramento dello stato di salute e tre decessi nei quali non è stata identificata alcuna causa specifica.

A.G. Gianoukakis, et al. Response to lenvatinib treatment in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer (RR-DTC): updated results from SELECT. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 6089).
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