Ca uroteliale, aggiunta di ramucirumab alla chemio prolunga, ma di poco, la sopravvivenza libera da progressione. ESMO 2017

L'aggiunta dell'anticorpo monoclonale anti-VEGFR-2 ramucirumab alla chemioterapia con docetaxel ha migliorato in modo significativo, ma di poco, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti con carcinoma uroteliale avanzato o metastatico progrediti nonostante una chemio precedente a base di platino. È questo il risultato principale dello studio multicentrico internazionale di fase III RANGE, presentato congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Madrid, e pubblicato in contemporanea su The Lancet.

L’aggiunta dell’anticorpo monoclonale anti-VEGFR-2 ramucirumab alla chemioterapia con docetaxel ha migliorato in modo significativo, ma di poco, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti con carcinoma uroteliale avanzato o metastatico progrediti nonostante una chemio precedente a base di platino. È questo il risultato principale dello studio multicentrico internazionale di fase III RANGE, presentato congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Madrid, e pubblicato in contemporanea su The Lancet.

L’aggiunta di ramucirumab alla chemio ha migliorato di 1,31 mesi la PFS e ha quasi raddoppiato la percentuale di risposta obiettiva (ORR).

"RANGE è il primo studio di fase III a dimostrare un vantaggio di PFS rispetto alla sola chemioterapia nel carcinoma uroteliale avanzato o metastatico refrattario al platino" ha affermato il primo firmatario dello studio, Daniel P. Petrylak, dello Yale Cancer Center di New Haven, Connecticut. Inoltre, ha sottolineato il professore, la combinazione di ramucirumab e docetaxel non ha portato una tossicità additiva significativa né compromesso la qualità della vita rispetto al placebo e docetaxel.

Pertanto, ha affermato l’autore “la combinazione dei due farmaci rappresenta una nuova opzione di trattamento per questa popolazione di pazienti, difficile da trattare”.

I presupposti dello studio
Lo standard di cura per i pazienti con un tumore uroteliale metastatico è rappresentato al momento dalla chemioterapia, ma "purtroppo le sopravvivenze durature non sono comuni: solo il 5% circa dei pazienti può sopravvivere a 5 anni con la chemioterapia sistemica. Pertanto, servono opzioni efficaci di trattamento di seconda linea " ha spiegato l’autore. "La stessa chemioterapia è un trattamento di seconda linea e generalmente dà una sopravvivenza mediana di circa 7 mesi”.

Negli ultimi 18 mesi, sono stati approvati diversi inibitori del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1 (cinque negli Usa, tre in Europa) per il trattamento del carcinoma uroteliale avanzato o metastatico refrattario al platino, ma per coloro che progrediscono o che non sono idonei ad assumere questi farmaci, le opzioni residue disponibili sono limitate.
Inoltre, le percentuali di risposta all’immunoterapia vanno dal 15% al 21% e per molti pazienti la risposta migliore è la progressione della malattia.

In un recente studio di fase II, l'aggiunta di ramucirumab a docetaxel come trattamento di seconda linea ha quasi raddoppiato la PFS rispetto al solo docetaxel in pazienti con tumore uroteliale avanzato o metastatico refrattario al platino; per confermare questi risultati, Petrylak e gli altri autori hanno effettuato lo studio di fase III RANGE, presentato a Madrid.

Lo studio RANGE
RANGE, realizzato in 124 centri di 23 Paesi, è un trial randomizzato, controllato e in doppio cieco che ha coinvolto 530 pazienti con tumore uroteliale localmente avanzato o metastatico, non resecabile, andati in progressione entro 14 mesi dalla chemioterapia precedente di prima linea a base di platino (cisplatino o un regime a base di carboplatino). Inoltre, i pazienti potevano aver fatto in precedenza una terapia con un inibitore di un checkpoint immunitario (il 7% nel braccio sperimentale e il 10% in quello di controllo).

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con ramucirumab (10 mg/kg) più docetaxel (75 mg/m2) oppure un placebo più docetaxel.
La maggior parte dei pazienti arruolati aveva una prognosi sfavorevole: il 61% aveva almeno due fattori di rischio prognostici avversi al basale, "quindi si trattava di un gruppo di pazienti difficili da trattare "ha sottolineato Petrylak.

Miglioramento significativo, ma modesto, della PFS
Il follow-up mediano nella popolazione intent-to-treat è stato di 5 mesi. La PFS valutata dagli sperimentatori, che era l'endpoint primario dello studio, è risultata significativamente maggiore nel braccio trattato con ramucirumab più docetaxel rispetto a quello trattato con un placebo più docetaxel: 4,07 mesi contro 2,76 mesi (HR 0,757; P = 0,018). I risultati sono apparsi leggermente più favorevoli in un’analisi centralizzata dei dati in cieco, con una PFS di 4,04 mesi nel braccio trattato con la combinazione contro 2,46 mesi nel braccio trattato con il solo docetaxel (HR 0,672; P = 0,0005).

Inoltre, nell’analisi degli sperimentatori, dopo 12 mesi dall’inizio dello studio l'11,9% dei pazienti del gruppo trattato con ramucirumab non mostrava segni di progressione contro il 4,5% dei controlli, mentre nell’analisi centralizzata in cieco le percentuali corrispondenti sono state rispettivamente dell’8,3% e 5,1%, di nuovo a favore della combinazione con ramucirumab.

I risultati di PFS sono risultati coerenti in una serie di sottogruppi di pazienti, ha riferito Petrylak.
In più, si è osservato quasi un raddoppio dell’ORR con ramucirumab più docetaxel rispetto al solo docetaxel (24,5% contro 14%) e un aumento di tre volte della percentuale di risposte complete (4,2% contro 1,4%).

Invece, ha detto l’autore, i dati di sopravvivenza globale (OS) non sono ancora maturi.

Sicurezza gestibile e qualità di vita invariata
Nonostante l’aggiunta di un secondo farmaco alla chemioterapia, ha sottolineato Petrylak, non si è osservato alcun peggioramento nei punteggi di qualità della vita, misurata mediante due questionari validati (EORTC QLQ-C30 Global Quality of Life o l'EQ-5D-5L Index), e le tossicità sono risultate simili nei due gruppi.
L’anemia è stata addirittura leggermente meno frequente nel braccio trattato con ramucirumab rispetto al braccio di controllo (16% contro 24%), compresa quella di grado ≥ 3 (3% contro 11%).

I pazienti che hanno interrotto il trattamento, principalmente a causa della progressione della malattia, sono stati 209 nel braccio ramucirumab più docetaxel e 229 nel braccio placebo più docetaxel, mentre rispettivamente 49 e 36 pazienti sono ancora in trattamento.

Sulla base di questi risultati, ha concluso Petrylak, "la combinazione ramucirumab/docetaxel potrebbe diventare un trattamento standard nei pazienti con tumore uroteliale avanzato o metastatico refrattario al platino progrediti nonostante il trattamento con gli inibitori dei checkpoint immunitari o non trattabili con questi agenti".

Gli esperti sono cauti
I primi commenti degli esperti, tuttavia, sono apparsi improntati a una certa cautela.
"RANGE è il primo trial che dimostra un vantaggio in PFS rispetto alla sola chemioterapia in pazienti con carcinoma uroteliale platino-refrattario. Tuttavia, l’entità del beneficio, sebbene statisticamente significativa, è di soli 1,3 mesi e ci si chiede questo dato se sia clinicamente rilevante" ha osservato Richard Cathomas, del Kantonsspital Graubünden di Chur, in Svizzera.

"È essenziale capire se il miglioramento della PFS si tradurrà in un vantaggio di OS, anche perché altri studi, in cui si era valutata una combinazione di chemioterapia con inibitori dell’angiogenesi in diversi tipi di tumore, hanno mostrato che spesso un vantaggio modesto di PFS non si traduce in un aumento dell’OS" ha continuato l’oncologo.

Perciò, ha affermato Cathomas, “con questi soli risultati è troppo presto per cambiare la terapia standard di seconda linea, rappresentata dagli inibitori dei checkpoint immunitari. Il miglioramento delle percentuali di risposta dimostra, tuttavia, che ramucirumab ha un impatto sulla malattia, per cui, in futuro, l'inibizione dell'angiogenesi potrebbe entrare a far parte dell’armamentario terapeutico per il carcinoma uroteliale".

Yohann Loriot, dell’Institut Gustave Roussy di Villejuif (Parigi), invitato a discutere lo studio, ha osservato che l’ORR ottenuta nello studio RANGE è la migliore finora riportata in uno studio su pazienti non selezionati e che in questa popolazione di pazienti complessi e fragili la sicurezza è apparsa gestibile.
“Ramucirumab è forse l’inibitore dell’angiogenesi migliore mai studiato nel carcinoma uroteliale” ha detto l’esperto. Tuttavia, ha aggiunto, “il beneficio di PFS è piuttosto modesto e non abbiamo ancora i dati di OS, né dati sui biomarker”.

Diversi quesiti a cui rispondere
Quale spazio ci sarà, dunque, per ramucirumab nel trattamento del carcinoma uroteliale? Secondo l’oncologo, la combinazione ramucirumab più docetaxel potrebbe essere un'opzione di trattamento da utilizzare dopo un inibitore dei checkpoint immunitari, visto che oggi come oggi molti pazienti non vengono sottoposti ad alcun trattamento successivo dopo il fallimento dell’immunoterapia.

L’esperto ha poi osservato che i criteri di inclusione dello studio RANGE erano piuttosto restrittivi: i partecipanti non potevano avere metastasi cerebrali, né aver avuto di recente un evento cardiovascolare o tromboembolico e dovevano avere un performance status ECOG di 0-1 per poter essere arruolati. Criteri così restrittivi, ha detto, portano a chiedersi se ramucirumab sia attivo e ben tollerato nei pazienti non selezionati che l’oncologo incontra nella sua pratica quotidiana.

In ogni caso, ci sono ancora diversi altri quesiti a cui la ricerca dovrà dare risposta per definire con esattezza il possibile ruolo di ramucirumab nel trattamento del carcinoma uroteliale, non ultimo se docetaxel sia il miglior partner possibile da combinare con questo farmaco.

Alessandra Terzaghi
D. Petrylak, et al. RANGE: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of docetaxel (DOC) with or without ramucirumab (RAM) in platinum-refractory advanced or metastatic urothelial carcinoma. ESMO 2017; abstract LBA4_PR.
Annals of Oncology (2017) 28 (suppl_5): v605-v649. 10.1093/annonc/mdx440.
D.P Petrylak, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma after platinum-based therapy (RANGE): a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet. 2017; doi:10.1016/S0140-6736(17)32365-6.
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