Il farmaco immunoterapico anti-PD-1 pembrolizumab continua a prolungare in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia nei pazienti con carcinoma uroteliale avanzato, in progressione dopo una o due linee precedenti di chemioterapia a base di platino. La conferma arriva dai risultati maturi dello studio KEYNOTE-045, presentati al recente congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Madrid.

Il trial è stato interrotto in anticipo quando un’analisi ad interim, dopo un follow-up mediano di 14,1 mesi, ha dimostrato la chiara superiorità di pembrolizumab rispetto alla chemioterapia nel migliorare l’OS e i risultati sono stati pubblicati quest’anno sul New England Journal of Medicine.

Proprio sulla base di questo studio, ai primi di settembre la European Medicines Agency ha approvato pembrolizumab in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico progredito durante o dopo una chemioterapia contenente platino. Pochi giorni dopo, al congresso europeo, Ronald de Wit, dell'Erasmus University Medical Center di Rotterdam, ha presentato i risultati maturi del trial, con un follow-up di quasi 2 anni: dati che confermano e rafforzano ulteriormente il vantaggio dell’anti-PD-1 rispetto alla chemioterapia nel setting analizzato.

“Sono dati impressionanti nel contesto del carcinoma uroteliale, che una volta arrivato in fase metastatica è altamente letale" ha affermato l’autore.

"Pembrolizumab è il primo agente a migliorare la sopravvivenza rispetto alla chemioterapia nel setting della seconda linea. Non tutti i pazienti beneficiano dell'inibizione del checkpoint, ma una percentuale notevole di coloro che rispondono ha risposte molto durevoli, ben oltre l’anno " ha osservato de Wit.

Rischio di decesso ridotto del 30% con pembrolizumab
KEYNOTE-045 è uno studio di fase III, randomizzato e in aperto che ha coinvolto 542 pazienti con un carcinoma della pelvi renale, dell’uretere, della vescica o dell’uretra recidivato o progredito dopo la chemioterapia a base di platino. I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con pembrolizumab o una chemioterapia scelta dallo sperimentatore fra paclitaxel, docetaxel o vinflunina.

I risultati ottenuti dopo 22,5 mesi di follow-up mostrano un vantaggio di OS di circa 3 mesi nel gruppo trattato con pembrolizumab rispetto al gruppo trattato con la chemioterapia: 10,3 mesi contro 7,4 mesi, con un ulteriore miglioramento dell’ hazard ratio (HR), passato da 0,73 a 0,70 (P = 0,0003) e corrispondente a una riduzione del 30% del rischio di decesso nei pazienti trattati con l’immunoterapia.

Il vantaggio significativo dell’anti-PD-1 in termini di miglioramento dell’OS si è osservato a prescindere dal livello di espressione di PD-L1 (misurata con il combined positive score); infatti, nei pazienti con CPS ≥10% l’OS mediana è risultata di 8,9 mesi nel braccio trattato con pembrolizumab contro 5,2 mesi in quello trattato con la chemioterapia (HR 0,58; P = 0,003).
Inoltre, l’OS a 18 mesi è risultata rispettivamente del 33,2% contro 19,7%.

Da sottolineare che l’OS è risultata superiore con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia indipendentemente dall'età, dalla presenza o meno di metastasi epatiche, dai livelli di emoglobina, dalla presenza o meno di malattia viscerale e dal tipo di chemioterapia.

"Alcuni pazienti beneficiano anche della chemioterapia di seconda linea, ma queste risposte tendono ad essere di breve durata e la tossicità in genere impedisce un trattamento prolungato, mentre pembrolizumab è ben tollerato", ha detto Wit.

Percentuale di risposta raddoppiata e profilo di tollerabilità migliore
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana non è risultata significativamente diversa nei due bracci (2,1 mesi con pembrolizumab contro 3,3 con la chemioterapia; HR 0,96; P = 0,32).

Invece, pembrolizumab ha quasi raddoppiato la percentuale di risposta obiettiva (ORR), che è risultata del 21,1% nel gruppo trattato con l’immunoterapico contro 11% con la chemioterapia. Inoltre, le risposte ottenute con pembrolizumab sono risultate più durature rispetto a quelle ottenute con la chemioterapia: la durata mediana della risposta di risposta non è stata raggiunta nel braccio pembrolizumab (range: da 1,6 a 24,6 mesi) ed è risultata di 4,4 mesi (range: da 1,4 a 24,0 + mesi) in quello trattato con la chemioterapia.

“Pembrolizumab continua a mostrare un profilo di tollerabilità a lungo migliore rispetto alla chemioterapia e prolungando il follow-up non sono emersi nuovi segnali relativi alla sicurezza a carico dell’anti-PD-1” ha riferito de Wit, ricordando anche alla platea che pure i dati di qualità di vita, già presentati prima del congresso, sono risultati migliori nel braccio pembrolizumab.
Gli eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado hanno avuto un’incidenza del 62% con pembrolizumab contro 90,6% con la chemioterapia, mentre l’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento di grado ≥ 3 è risultata rispettivamente del 16,5% contro 50,2%. Inoltre, i pazienti che hanno dovuto interrompere il trattamento a causa degli eventi avversi sono stati il 7,1% contro 12,5%.

"Nel complesso, la sopravvivenza superiore, il profilo di eventi avversi migliore e la migliore qualità di vita rendono pembrolizumab un nuovo standard di cura nel trattamento di seconda linea del carcinoma uroteliale" ha concluso de Wit.

Il commento degli esperti
Commentando lo studio, la dottoressa, Regno Unito, ha dichiarato: "Questi risultati aggiornati di KEYNOTE-045 sono importanti poiché confermano il beneficio di OS offerto da pembrolizumab rispetto alla chemioterapia nei pazienti già trattati con platino. Il dato è particolarmente rilevante in quanto la PFS nel gruppo trattato con pembrolizumab non è risultata superiore a quella del gruppo trattato con la chemioterapia.

Dal momento che la PFS non sembra essere un buon endpoint surrogato per pembrolizumab, osservare un beneficio di OS confermato e robusto, come quello registrato in quest’analisi aggiornata, diventa sempre più importante. La robustezza di tale beneficio è confermata anche dall’ulteriore miglioramento dell’HR rispetto alla prima presentazione dei dati dello scorso anno" ha commentato Maria De Santis, della Università di Warwick, e del Queen Elizabeth Hospital Cancer Center di Birmingham, invitata a discutere lo studio.

L’esperta ha sottolineato che tra i vantaggi dell’immunoterapia con pembrolizumab ci sono anche "una durata della risposta superiore nel 20% dei pazienti che rispondono e un profilo di sicurezza favorevole, con un tasso inferiore di effetti collaterali gravi rispetto alla chemioterapia. Meno pazienti in trattamento con pembrolizumab hanno dovuto interrompere il trattamento a causa di effetti collaterali rispetto a quelli sulla chemioterapia e gli effetti collaterali gravi immunomediati sono stati rari. Questo dato è di particolare importanza perché i pazienti con tumore uroteliale sono di solito anziani con molteplici comorbidità".

“Questi dati confermano l’efficacia degli inibitori dei checkpoint immunitari nel trattamento dei tumori uroteliali, associando al vantaggio in sopravvivenza anche una buona tollerabilità, particolarmente rilevante in una popolazione spesso caratterizzata da età elevata e/o altre patologie anche importanti” ha aggiunto Sergio Bracarda, Direttore dell’Oncologia Medica di Arezzo e del Dipartimento Oncologico dell’Azienda USL Toscana SUDEST.

“Sarà molto importante continuare a verificare l’andamento nel tempo di questi dati per cercare di capire quanti dei casi trattati potranno aspirare a una cronicizzazione di malattia. La buona tollerabilità osservata, inoltre, è una buona premessa per poter eventualmente combinare pembrolizumab con altri farmaci in questo setting” ha concluso l’esperto italiano.

R. de Wit, et al. Pembrolizumab (pembro) versus paclitaxel, docetaxel, or vinflunine for recurrent, advanced urothelial cancer (UC): mature results from the phase 3 KEYNOTE-045 trial. ESO 2017; abstract LBA37_PR.