Ca uroteliale avanzato, pembrolizumab continua a battere la chemio anche dopo 2 anni

L'immunoterapia con l'anticorpo monoclonale anti-PD-1 pembrolizumab sta mostrando di offrire "un beneficio davvero duraturo" nei pazienti che hanno sviluppato un carcinoma uroteliale e alcuni vivono molto pił a lungo con l'immunoterapia che non con la chemioterapia, come dimostrato dalla coda alla fine delle curve di sopravvivenza globale osservate nei trial clinici. Lo hanno sottolineato gli esperti riuniti a San Francisco all'ultimo Genitourinary Cancers Symposium (GUCS) organizzato dall'American Society of Clinical Oncology (ASCO).

L'immunoterapia con l’anticorpo monoclonale anti-PD-1 pembrolizumab sta mostrando di offrire "un beneficio davvero duraturo" nei pazienti che hanno sviluppato un carcinoma uroteliale e alcuni vivono molto più a lungo con l'immunoterapia che non con la chemioterapia, come dimostrato dalla coda alla fine delle curve di sopravvivenza globale osservate nei trial clinici. Lo hanno sottolineato gli esperti riuniti a San Francisco all’ultimo Genitourinary Cancers Symposium (GUCS) organizzato dall’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Gli ultimi dati provengono dai risultati a lungo termine dello studio di fase III KEYNOTE 045, nel quale l'immunoterapia con pembrolizumab continua a dimostrarsi superiore alla chemioterapia nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato e metastatico.

Questo studio è stato la base per l'approvazione ottenuta lo scorso anno da pembrolizumab come trattamento di seconda linea del carcinoma uroteliale avanzato. Il via libera si è basato su dati ad interim provenienti da un follow-up mediano di 14 mesi, nel quale la sopravvivenza globale (OS) mediana era risultata significativamente superiore con l’anti-PD-1 pembrolizumab rispetto alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore (10,3 contro 7,3 mesi; P = 0,002). Questi risultati sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM).

Dati di OS a 2 anni
Pochi giorni dopo l’ok alla commercializzazione nell’Unione Europea, durante il congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Madrid, sono stati presentati i risultati ottenuti dopo 22,5 mesi di follow-up, che hanno confermato il vantaggio di OS di circa 3 mesi offerto da pembrolizumab rispetto alla chemioterapia ed evidenziato un ulteriore miglioramento dell’hazard ratio (HR), passato da 0,73 a 0,70 (P = 0,0003).

Ora, al GUCS 2018, l'autore principale dello studio, Joaquim Bellmunt, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, ha presentato i dati relativi a ulteriori 5 mesi di follow-up (mediana di 27,7 mesi), che continuano a confermare la differenza di 3 mesi nella mediana di OS e la riduzione significativa, pari al 30%, del rischio di decesso con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia (10,3 vs 7,3 mesi; HR 0,70; P = 0,00017).

Bellmunt ha anche osservato che dopo un follow-up mediano di 24 mesi (un tempo standard) era ancora in vita il 27% dei pazienti del braccio di pembrolizumab contro il 14,3% di quelli assegnati alla chemioterapia.
"Il tasso di sopravvivenza a 2 anni è simile a quello che è stato osservato per altri tumori immunosensibili trattati con l’immunoterapia, come il melanoma" ha detto l’oncologo.

Il commento degli esperti
Robert J. Jones, dell'Università di Glasgow e del Beatson West of Scotland Cancer Center, invitato a discutere il lavoro, ha commentato i risultati inserendoli in un contesto più ampio.
"Questi dati sono entusiasmanti perché sono tra i più maturi che abbiamo da quando è stata introdotta l'immunoterapia con gli inibitori dei checkpoint" ha affermato l’esperto.
Jones ha ricordato alla platea che nelle curve di OS negli studi su trattamenti per i tumori metastatici i pazienti vivi inevitabilmente calano nel tempo. Nello studio KEYNOTE-045, invece, come è già accaduto negli studi sull'immunoterapia nel melanoma, le curve di OS mostrano "un assestamento intorno al 20%" della percentuale di coloro che sopravvivono grazie al trattamento.

In queste curve di Kaplan-Meier, inizialmente c'è una costante diminuzione della percentuale di pazienti che sopravvivono nel tempo, ma alla fine la curva si appiattisce e si stabilizza quando emerge il beneficio duraturo (il termine "coda" si riferisce appunto al raddrizzamento che si osserva nella parte inferiore della curva).

"L'immunoterapia permette un cambio di paradigma ... e rappresenta per l’oncologo una sorta di Santo Graal, in quanto potrebbe consentirci di ottenere un beneficio davvero duraturo, anche se soltanto in un sottogruppo di pazienti con carcinoma uroteliale" ha affermato il professore.

Jones ha spiegato bene questo punto mostrando le curve di Kaplan-Meier ottenute nello studio registrativo su ipilimumab nel melanoma, in cui si è osservata una coda di sopravvivenza duratura per poco meno del 20% dei pazienti, a partire da circa 20 mesi.

Riguardo allo studio KEYNOTE 045,"i dati che stiamo osservando oggi sono coerenti con la possibilità che potremmo stare vedendo una coda di sopravvivenza a lungo termine simile nei pazienti con carcinoma uroteliale" ha aggiunto l’esperto.

Elizabeth Plimack, del Fox Chase Cancer Center di Philadelphia, una delle autrici dello studio KEYNOTE 045, crede che sia effettivamente così. Durante il congresso ha twittato: "... sembra che ci sia una coda reale della curva di sopravvivenza nel carcinoma della vescica metastatico trattato con pembrolizumab post-platino, specialmente per il 20% che risponde al farmaco".

Ulteriori dati
Come nelle analisi precedenti, il beneficio di OS offerto da pembrolizumab rispetto alla chemioterapia si è visto a prescindere dal livello di espressione di PD-L1, misurata con il combined positive score (CPS). Infatti, con CPS < 1 l’HR è risultato pari a 0,82; con CPS ≥1 pari a 0,58, con CPS < 10 pari a 0,75 e con CPS ≥10 pari a 0,56.

Da sottolineare che il vantaggio di OS dell’anti-PD-1 rispetto alla chemioterapia si è mantenuto indipendentemente dall'età, dal performance status ECOG, dal tipo di chemioterapia precedente effettuata, dalla presenza o meno di metastasi epatiche, dal tempo trascorso dall’ultima chemio, dall’istologia, dal gruppo di rischio e dai livelli basali di emoglobina.
Oltre a quelli di OS, Bellmunt ha poi presentato ulteriori dati aggiornati sulla durata degli effetti di pembrolizumab nello studio KEYNOTE 045.

La durata mediana della risposta non è stata raggiunta nel gruppo assegnato a pembrolizumab ed è risultata di 4,4 mesi in quello trattato con la chemioterapia. "Almeno oltre il 50% dei pazienti che rispondono ha mantenuto la propria risposta" ha osservato l’autore.

Inoltre, con l’anti-PD-1 si è osservata una percentuale maggiore di risposte di durata pari almeno a 12 mesi rispetto alla chemioterapia (68% contro 35%).
Anche il tasso di risposta obiettiva (ORR) continua ad essere maggiore con l’anticorpo rispetto alla chemio (21% contro 11%).

Infine, la sicurezza di pembrolizumab si è confermata superiore rispetto alla chemio. Infatti, nel gruppo trattato con l’immunoterapico meno pazienti hanno manifestato un evento avverso correlato al trattamento di qualsiasi grado (62% contro 90,6%) e un evento avverso di grado 3 o superiore (16,5% contro 50,2%). Il profilo di tossicità è rimasto sostanzialmente invariato rispetto a quello riportato nell'articolo pubblicato l’anno scorso sul Nejm, ha riferito Bellmunt.

Da notare che pembrolizumab è stato approvato anche come terapia di prima linea per i pazienti adulti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico non idonei alla chemioterapia contenente cisplatino, sulla base dei risultati dello studio di fase II KEYNOTE-052.

Alessandra Terzaghi
Two-year follow-up from the phase 3 KEYNOTE-045 trial of pembrolizumab (pembro) vs investigator’s choice (paclitaxel, docetaxel, or vinflunine) in recurrent, advanced urothelial cancer (UC). GUCS 2018, abstract 410.
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