Ca uroteliale avanzato, pembrolizumab in seconda linea migliora la sopravvivenza

L'inibitore del checkpoint immunitario PD-1 pembrolizumab ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia scelta dello sperimentatore come trattamento di seconda linea in pazienti con carcinoma uroteliale avanzato, nello studio multicentrico internazionale KEYNOTE-045. la prima volta che un'opzione terapeutica di seconda linea mostra un beneficio di sopravvivenza rispetto a un confronto attivo in questo setting.

L’inibitore del checkpoint immunitario PD-1 pembrolizumab ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia scelta dello sperimentatore come trattamento di seconda linea in pazienti con carcinoma uroteliale avanzato, nello studio multicentrico internazionale KEYNOTE-045. È la prima volta che un’opzione terapeutica di seconda linea mostra un beneficio di sopravvivenza rispetto a un confronto attivo in questo setting.

I risultati dello studio sono stati presentati da Andrea Necchi, dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, in occasione dello European Cancer Congress, terminato di recente ad Amsterdam.

Illustrando il razionale del trial, l’autore ha spiegato che attualmente non esiste una terapia standard di seconda linea per il carcinoma uroteliale avanzato; si utilizzano comunemente paclitaxel, docetaxel e vinflunina, i quali, tuttavia, hanno dimostrato di non offrire un beneficio clinico sostanziale. 

Nello studio di fase III KEYNOTE-045, Necchi e i colleghi hanno confrontato pembrolizumab con la chemioterapia scelta dallo sperimentatore come terapia di seconda linea dopo una chemio di prima linea a base di platino. Al trial hanno partecipato 542 pazienti di 29 Paesi, arruolati a prescindere dal grado di espressione di PD-L1 e assegnati in parti uguali al trattamento con pembrolizumab 200 mg tre volte alla settimana per 24 mesi o con o uno dei tre agenti chemioterapici sopra citati, a scelta dello sperimentatore. 

Gli endpoint primari erano l’OS e la sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre l’endpoint secondario principale era la percentuale di risposta complessiva (ORR).

La maggior parte dei partecipanti aveva una malattia viscerale (87,3%) e il 34,3% aveva metastasi epatiche.

Il follow-up mediano è stato di 9 mesi e, in questo lasso di tempo, pembrolizumab ha migliorato in modo significativo l’OS rispetto alla chemioterapia. Infatti, l’OS mediana è risultata di 10,3 mesi con l’anti-PD-1 contro 7,4 mesi con la chemioterapia, differenza che corrisponde a una riduzione del 27% del rischio di morte nel gruppo trattato con l’anticorpo (HR 0,73; IC al 95% 0,59-0,91; P = 0,0022).

Nessuna differenza significativa, invece, in termini di PFS, la cui mediana è risultata di 2,1 mesi con pembrolizumab e 3,3 mesi con la chemioterapia (HR 0,98; IC al 95% 0,81-1,19; P = 0,42), mentre l’ORR è risultata significativamente superiore con l’immunoterapia: 21,1% contro 11,4% con la chemioterapia (P = 0,0011).

Inoltre, pembrolizumab si è dimostrato più vantaggioso della chemio sul piano delle tossicità. Infatti, nel gruppo trattato con l’immunoterapia si è registrato un minor numero di eventi avversi di qualsiasi grado (60,9% contro 90,2%), così come un minor numero eventi avversi di grado 3-5 correlati al trattamento (15,0% contro 49,4%), anche se in ciascuno dei due bracci ci sono stati quattro decessi causati da eventi avversi correlati al trattamento.

Necchi ha osservato che il profilo di tossicità migliore di pembrolizumab è importante perché la popolazione di pazienti studiata tende ad essere rappresentata per lo più da soggetti anziani che hanno molte comorbilità.

L’autore ha anche sottolineato che la durata mediana della risposta non è stata raggiunta nel gruppo pembrolizumab, mentre è risultata solo di 4,3 mesi in quello sottoposto alla chemio. “Stimiamo che quasi il doppio dei responder pembrolizumab risponderà alla terapia per almeno un anno rispetto ai responder alla chemio: il 68% contro il 35%” ha aggiunto il ricercatore.

Inoltre, fatto importante, ha segnalato che i benefici in termini di sopravvivenza e risposta si sono ottenuti indipendentemente dall’espressione di PD-L1.

"KEYNOTE-045 è uno studio fondamentale e rappresenta un reale passo avanti nel trattamento di seconda linea del cancro della vescica avanzato " ha detto Necchi, aggiungendo che i risultati - il miglioramento della sopravvivenza combinato con la minore incidenza di aventi avversi - supportano l'uso di pembrolizumab come il nuovo standard di cura per il carcinoma uroteliale avanzato, progredito dopo una chemio di prima linea a base di platino.

Il carcinoma uroteliale è al settimo posto fra i tumori più comuni negli uomini e il diciassettesimo più comune nelle donne in tutto il mondo. Ogni anno vengono diagnosticati circa 430.000 nuovi casi in tutto il mondo, mentre nell'Unione europea ci sono circa 180.500 nuovi casi ogni anno e 38.200 decessi provocati da questo tumore.

Alessandra Terzaghi

A. Necchi, et al. Pembrolizumab vs investigator-choice chemotherapy for previously treated advanced urothelial cancer: Phase 3 KEYNOTE-045 study. ECCO 2017; abstract 3LBA.
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