Ca uroteliale, ipilimumab aggiunto alla chemio non allunga la vita

L'aggiunta dell'inibitore di CTLA-4 ipilimumab alla doppietta cisplatino-gemcitabina non ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con carcinoma uroteliale metastatico in uno studio di fase II presentato al Genitourinary Cancers Symposium (GUCS), appena terminato a San Francisco.

L'aggiunta dell’inibitore di CTLA-4 ipilimumab alla doppietta cisplatino-gemcitabina non ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con carcinoma uroteliale metastatico in uno studio di fase II presentato al Genitourinary Cancers Symposium (GUCS), appena terminato a San Francisco.

In questo studio a singolo braccio, il primo a valutare la combinazione di un inibitore di un checkpoint immunitario con la chemioterapia nel carcinoma uroteliale, l’OS mediana è stata di 14,6 mesi (IC al 95% 10,5-18,6), l’OS a un anno (endpoint primario) del 59% e la percentuale di risposta obiettiva (ORR) del 64%.

"La percentuale di risposta e quella di sopravvivenza sono risultate simili a quelle dei controlli storici e l'endpoint primario non è stato raggiunto" ha detto l’autore principale dello studio Matthew Galsky, del Tisch Cancer Institute del Mount Sinai Hospital di New York. "Avevamo posizionato la barra alta scegliendo come obiettivo un miglioramento dell’OS a un anno del 20% rispetto ai controlli storici perché ritenevamo ci fosse bisogno di ottenere dati davvero robusti per giustificare lo spostamento in avanti di questo regime" ha commentato l’oncologo.

Lo studio ha coinvolto 36 pazienti con carcinoma uroteliale metastatico sottoposti a un trattamento di induzione con cisplatino e gemcitabina per 2 cicli seguiti dal trattamento con la doppietta più ipilimumab per altri 4 cicli.

Perché l’endpoint primario fosse significativo, il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 90% doveva superare il 60%, il che equivale a un OS a un anno dell’80%. Gli endpoint secondari dello studio comprendevano l’ORR, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sicurezza.

In entrambe le fasi dello studio, la gemcitabina è stato somministrata alla dose di 1000 mg/m2 nei giorni 1 e 8 e il cisplatino alla dose di 70 mg/m2 il giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni. Ipilimumab è stato somministrato a un dosaggio pari a 10 mg/kg il giorno 1 di ogni ciclo. Dopo il trattamento con la tripletta, i pazienti che hanno raggiunto una stabilizzazione malattia o un risultato migliore hanno continuato ad assumere ipilimumab come terapia di mantenimento alla dose di 10 mg/kg ogni 3 mesi.

L'età media dei pazienti era di 60 anni e la maggior parte erano maschi (81%). La sede del tumore primario era la vescica nel 78% dei casi e il 20% aveva una malattia pelvica renale. Quasi un terzo del campione (il 30%) aveva un Karnofsky performance status dell’80% e il 58% aveva metastasi viscerali. I trattamenti precedenti comprendevano la chemioterapia sistemica (15%) e la rimozione chirurgica del tumore primario (53%).

La percentuale di risposta completa è risultata del 14%. Complessivamente, il 17% dei pazienti ha mostrato un miglioramento della risposta con l'aggiunta di ipilimumab dopo la terapia di induzione. I ricercatori hanno osservato, infatti, una risposta completa dopo la terapia di induzione e quattro risposte complete dopo l'aggiunta di ipilimumab. "Non è chiaro, naturalmente, se questo risultato sia legato a ipilimumab o alla chemioterapia aggiuntiva" ha osservato Galsky.

La percentuale di risposta parziale è stata del 50% in entrambe le fasi del trattamento. Queste risposte sono state raggiunte principalmente durante la terapia di induzione (53%) e alcune sono poi diventate risposte complete. La percentuale di stabilizzazione della malattia è stata del 31%. Dopo i 6 cicli predefiniti di trattamento, 15 pazienti hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia o una risposta migliore ed erano idonei per la terapia di mantenimento.

I partecipanti hanno fatto una mediana di 5 cicli di gemcitabina più cisplatino e 3 cicli di ipilimumab. La progressione della malattia è stata la più comune causa di interruzione del trattamento.

Sul fronte della tossicità, il 72% dei pazienti ha manifestato almeno un evento avverso di grado 3/4. Gli eventi avversi potenzialmente immuno-correlati di grado 3/4 sono stati diarrea (con un’incidenza dell’8%), colite (6%), rash (6%), insufficienza surrenalica (3%), ipopituitarismo (3%) e ipertiroidismo (3%).

Invece, gli eventi avversi di grado 3/4 più comuni sono stati neutropenia (36%), anemia (28%), trombocitopenia (19%) e diarrea (9%), mentre quelli più frequenti di grado 1/2 sono stati stanchezza (64%), nausea (64%), anemia (36%), diarrea (36%), anoressia (31%), eruzione cutanea (28%), vomito (28% ), alopecia (28%), neuropatia (25%) e trombocitopenia (25%).

"La maggior parte degli eventi avversi sono stati di grado 1 e 2 e la maggior parte di quelli di grado 3 e 4 sono stati eventi ematologici, mentre le tossicità non ematologiche sono risultate coerenti con una tossicità immuno-mediata" ha detto Galsky. "Sulla base delle caratteristiche, della gravità e della frequenza degli eventi avversi, il profilo degli effetti collaterali è risultato coerente con una tossicità additiva, piuttosto che una tossicità sinergica" ha aggiunto l’oncologo.

Un'analisi esplorativa delle cellule del sistema immunitario non ha evidenziato un impoverimento significativo delle cellule T regolatrici circolanti o delle cellule sopprimenti di derivazione mieloide dopo la chemioterapia di induzione. Inoltre, la terapia di induzione non sembra aver influenzato i livelli di cellule CD4 e CD8. Dopo l'aggiunta di ipilimumab si è osservata un’espansione, attesa, delle cellule CD4 e CD8, ha osservato l’autore.

"Abbiamo osservato effetti farmacodinamici coerenti con il meccanismo d’azione di ipilimumab, nonostante la somministrazione concomitante della chemioterapia citotossica. Questo potenzialmente fa ben sperare per i prossimeistudi in cui si combinerà la chemioterapia citotossica con gli inibitori di PD-1 e PD-L1" ha detto Galsky.

Attualmente sono in corso studi in cui si stanno valutando inibitori dei checkpoint immunitari in associazione o in monoterapia nei pazienti con tumore uroteliale. Per esempio, uno studio di fase II sta valutando l’inibitore di PD-1 pembrolizumab in combinazione con la radioterapia e gemcitabina (NCT02621151), mentre uno studio di fase I dovrebbe valutare pembrolizumab con gemcitabina o docetaxel (NCT02437370).

Gli inibitori di PD-L1 atezolizumab e avelumab sono attualmente in fase di valutazione soprattutto in monoterapia in pazienti con tumore uroteliale e nello studio di fase III IMvigor-010 si sta confrontando atezolizumab con l'osservazione come terapia adiuvante dopo la cistectomia in pazienti con un cancro alla vescica (NCT02450331).

M.D. Galsky, et al. Phase II trial of gemcitabine + cisplatin + ipilimumab in patients with metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol. 2016; 34 (suppl 2S; abstr 357).
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