Ca uroteliale, mutazioni dei geni di riparazione del DNA possibili biomarker predittivi di risposta agli inibitori di PD-1/PD-L1

Alterazioni nei geni coinvolti nella riparazione e nella risposta al danno del DNA potrebbero essere utili biomarcatori di risposta agli inibitori del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1 nei pazienti con carcinoma uroteliale. A suggerirlo č uno studio uscito da poco sul Journal of Clinical Oncology, opera di un team di ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKKC) di New York.

Alterazioni nei geni coinvolti nella riparazione e nella risposta al danno del DNA potrebbero essere utili biomarcatori di risposta agli inibitori del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1 nei pazienti con carcinoma uroteliale. A suggerirlo è uno studio uscito da poco sul Journal of Clinical Oncology, opera di un team di ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKKC) di New York.

In un gruppo di 60 pazienti con carcinoma uroteliale arruolati in studi prospettici in cui erano stati valutati inibitori del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1, 28 (il 47%) hanno mostrato la presenza di una qualche mutazione dei gene di riparazione e risposta al danno del DNA (DDR) e, di questi, 15 (il 25%) avevano mutazioni di questi geni notoriamente o probabilmente deleterie.
I pazienti con una qualsiasi mutazione di tali geni hanno mostrato di avere più probabilità di ottenere una risposta clinica alla terapia anti-PD-1/PD-L1, in particolare quelli con mutazioni notoriamente o probabilmente deleterie.

Oltre ai tassi più alti di risposta obiettiva (ORR), i soggetti con alterazioni dei geni DDR hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) e una sopravvivenza globale (OS) superiori rispetto a quelli con geni DDR wild-type.

"Questo studio dimostra che i pazienti con alterazioni dei geni DDR hanno maggiori probabilità di ottenere risposte obiettive, PFS più lunghe e OS migliori rispetto ai pazienti con geni DDR wild-type. Bisognerebbe indagare ulteriormente per capire se quest’associazione sia predittiva o prognostica in casistiche più ampie degli studi randomizzati che hanno portato all'approvazione da parte della Food and Drug Administration di diversi agenti anti-PD-1/PD-L1”.

Studi precedenti hanno dimostrato che nei pazienti con carcinoma uroteliale metastatico trattato con chemioterapia a base di platino, le alterazioni nei geni DDR sono associate ad aumenti del carico mutazionale, aumenti dei linfociti infiltranti il tumore e miglioramento della sopravvivenza.

Al fine di valutare se le alterazioni dei geni DDR siano associate anche a un miglioramento degli outcome in caso di trattamento con inibitori di PD-1/PD-L1, i ricercatori hanno analizzato i genomi tumorali e i dati di sopravvivenza di pazienti con carcinoma uroteliale metastatico che erano stati arruolati in studi clinici prospettici su atezolizumab e nivolumab.

Il team del MSKCC, guidato da Jonathan E. Rosenberg, ha correlato la presenza di alterazioni dei geni DDR con le migliori risposte obiettive valutate con i criteri RECIST versione 1.1, scoprendo che la presenza di una qualsiasi alterazione di questi geni era associata tassi a di risposta più alti rispetto a quelli mostrati dai pazienti con gene DDR wild-type: 67,9% contro 18,8% (P < 0,001).

Inoltre, i pazienti i cui tumori contenevano mutazioni dei geni DDR notoriamente o probabilmente deleterie avevano probabilità di risposta significativamente maggiori rispetto ai pazienti con mutazioni di significato incerto o con i geni DDR wild type: rispettivamente 80% contro 54% e 19% (P < 0,001).

I pazienti con alterazioni deleterie dei geni DDR hanno mostrato una PFS significativamente migliore rispetto ai pazienti senza alterazioni rilevabili (HR 0,20; P < 0,001), mentre quelli con mutazioni di significato sconosciuto hanno mostrato una tendenza verso un miglioramento della PFS (HR 0,44), ma non una differenza statisticamente significativa.

Nei pazienti con mutazioni deleterie dei geni DDR l’OS mediana non è stata raggiunta e il 71,5% era vivo a 12 mesi dall’inizio della terapia, mentre in quelli con alterazioni di significato sconosciuto l’OS mediana è risultata di 23 mesi in quelli con geni DDR wild-type 9,3 mesi.

Nell'analisi multivariata, sono risultati fattori predittivi indipendenti di OS peggiore livelli di emoglobina inferiori a 10 g/dl e la presenza di metastasi viscerali. Al contrario, qualsiasi alterazione dei geni DDR è risultata associata a un’OS migliore rispetto all’assenza di mutazioni rilevabili (HR 0,27; P = 0,001).

“Queste osservazioni giustificano ulteriori studi, fra cui una validazione prospettica e un’analisi delle interazioni fra alterazioni dei geni DDR nel tumore e altri biomarcatori di risposta all’immunoterapia tumorali o dell’ospite” concludono Rosenberg e i colleghi.

Al momento, i ricercatori del MSKCC stanno già pianificando una valutazione prospettica della possibile associazione tra alterazioni dei geni DDR e outcome in uno studio di fase II su atezolizumab con o senza l’anti-VEGF bevacizumab in pazienti con carcinoma uroteliale metastatico.

Alessandra Terzaghi
M.Y. Teo, et al. Alterations in DNA Damage Response and Repair Genes as Potential Marker of Clinical Benefit From PD-1/PD-L1 Blockade in Advanced Urothelial Cancers. J Clin Oncol. 2018; doi: 10.1200/JCO.2017.75.7740.
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