Cancro al fegato pembrolizumab delude in studio in fase avanzata in pazienti pretrattati

Incidente di percorso nel cammino altrimenti quasi trionfale di pembrolizumab. MSD ha annunciato i dati preliminari dello studio di Fase III KEYNOTE-240 condotto in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato (HCC) precedentemente trattati con una terapia sistemica. Lo studio dimostra che pembrolizumab, farmaco anti-PD-1, più le migliori cure di supporto, non ha raggiunto gli endpoint co-primari di sopravvivenza globale (OS) e di sopravvivenza libera da progressione (PFS) contro placebo più le migliori cure di supporto.

Incidente di percorso nel cammino altrimenti quasi trionfale di pembrolizumab. MSD ha annunciato i dati preliminari dello studio di Fase III KEYNOTE-240 condotto in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato (HCC) precedentemente trattati con una terapia sistemica.

Lo studio dimostra che pembrolizumab, farmaco anti-PD-1, non ha raggiunto gli endpoint co-primari di sopravvivenza globale (OS) e di sopravvivenza libera da progressione (PFS) contro placebo, entrambi associati alle migliori cure di supporto.

Nello studio KEYNOTE-240, 413 pazienti con HCC avanzato precedentemente trattati con terapia sistemica sono stati assegnati casualmente al trattamento con pembrolizumab o placebo, entrambi in combinazione con la migliore terapia di supporto. Oltre agli endpoint primari di OS e PFS, gli obiettivi secondari includevano ORR, durata della risposta, tasso di controllo della malattia e tempo di progressione.

MSD ha in corso un altro studio di Fase 3, denominato KEYNOTE-394, che testa pembrolizumab come monoterapia in pazienti asiatici con HCC avanzato precedentemente trattato. Secondo quanto si legge su Clinicaltrials.gov la data di completamento stimata per KEYNOTE-394 è il 23 dicembre 2019.

Inoltre, MSD e Eisai stanno testando pembrolizumab in combinazione con lenvatinib come terapia di prima linea, con una data di completamento dello studio prevista per il 2022.

Il carcinoma epatocellulare è il tipo di cancro al fegato più comune negli adulti, ed è il sesto tumore più frequentemente diagnosticato in tutto il mondo. Spesso diagnosticato in uno stadio avanzato, ha uno dei più alti tassi di mortalità dei tumori solidi, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni inferiore al 15%

La notizia del fallimento dello studio KEYNOTE-240 arriva circa quattro mesi dopo che il farmaco aveva ricevuto l’approvazione accelerata dell’Fda per questa indicazione. Nel campo in rapida evoluzione dell'immunoterapia, il fallimento della sperimentazione potrebbe portare a una certa incertezza nell'uso del farmaco come trattamento per i pazienti con carcinoma epatico avanzato.

L'approvazione accelerata dei farmaci da parte dell’Fda generalmente comporta l'obbligo di verificare i benefici attraverso uno studio di conferma. Nel caso di pembrolizumab, l'approvazione dello scorso novembre si è basata sui dati di KEYNOTE-224, uno studio a braccio singolo che ha valutato 104 pazienti con HCC e ha mostrato un tasso di risposta complessiva al trattamento del 17%.

Roy Baynes, responsabile dello sviluppo clinico globale e direttore medico di Merck Research Laboratories, ha osservato che i risultati per OS, PFS e tasso di risposta oggettiva (ORR) erano "generalmente coerenti" con i risultati dello studio di Fase II KEYNOTE-224 per il trattamento di pazienti con HCC precedentemente trattati con il sorafenib.

Baynes ha anche sottolineato che “i pazienti nel braccio di pembrolizumab hanno mostrato un miglioramento della sopravvivenza globale e della sopravvivenza libera da progressione con risultati "direzionalmente favorevoli", anche se nessuno dei due end point ha superarato il limite necessario per dichiarare una differenza significativa rispetto al controllo.

L'endpoint secondario dell'ORR non è stato formalmente testato perché la superiorità non è stata raggiunta per la OS e la PFS.

La casa farmaceutica ha osservato che il profilo di sicurezza di pembrolizumab in KEYNOTE-240 era "coerente" con le osservazioni di studi precedenti, aggiungendo che i risultati dello studio saranno presentati in una futura conferenza medica.

Il fallimento di questo trial pone una questione più ampia, ovvero se l'Fda prenderà dei provvedimenti per l'uso di pembrolizumab come trattamento di seconda linea per l'HCC.

Proprio il mese scorso, per esempio, l’Fda ha consigliato ai medici di non iniziare mnuove terapie con olaratumab, un farmaco di Eli Lilly studiato per il sarcoma dei tessuti molli, dopo che il farmaco non è riuscito a mostrare un beneficio di sopravvivenza in Fase III. L'agenzia americana aveva concesso a olaratumab un'approvazione accelerata nell'ottobre 2016 sulla abse dei dati di uno studio di Fase II.

Gli insuccessi passati degli studi di conferma delle immunoterapie oncologiche non sempre hanno dato luogo a un'azione immediata della Fda.

Nel luglio 2017, ad esempio, pembrolizumab ha fallito uno studio sul carcinoma a cellule squamose della testa e del collo dopo aver ottenuto un'approvazione accelerata per questa indicazione poco meno di un anno prima.

In quel caso, pembrolizumab ha successivamente mostrato un beneficio di sopravvivenza nel trattamento di prima linea del tipo di cancro, secondo i risultati dello studio dello scorso ottobre.

Altre aziende con farmaci immunoterapici hanno affrontato scenari simili. Nivolumab di Bristol-Myers Squibb, per esempio, non è riuscito a mostrare un beneficio di sopravvivenza in un paio di studi sul cancro del polmone a piccole cellule l'anno scorso, dopo aver ottenuto un ok dall’agenzia amwericana per il trattamento di terza linea per questo tipo di cancro.

MSD ha reso noto di aver condiviso i risultati dello studio con la Fda per la discussione e prevede di presentare i dati in un prossimo incontro medico.