Cancro al polmone ALK+ avanzato, brigatinib in prima linea batte lo standard sulla progressione

L'inibitore di ALK di nuova generazione brigatinib si Ŕ dimostrato chiaramente superiore rispetto a crizotinib nel prolungare il tempo alla progressione della malattia o al decesso in pazienti adulti con un carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ALK-positivo (ALK+), non trattati in precedenza con un inibitore di ALK.

L’inibitore di ALK di nuova generazione brigatinib si è dimostrato chiaramente superiore rispetto a crizotinib nel prolungare il tempo alla progressione della malattia o al decesso in pazienti adulti con un carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ALK-positivo (ALK+), non trattati in precedenza con un inibitore di ALK.

È questo il risultato principale dello studio di fase III ALTA-1L (ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1st Line), appena presentato alla World Conference on Lung Cancer (WCLC), a Toronto, e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Riduzione del rischio di progressione o decesso di oltre il 50%
Rispetto ai pazienti trattati con crizotinib, standard di cura di prima linea per il tumore al polmone ALK+, quelli trattati con brigatinib hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) superiore, corrispondente a una riduzione del 51% nel rischio di progressione della malattia o decesso (HR 0,49; IC al 95% 0,33-74; P = 0,0007).

"Brigatinib è un inibitore di ALK di nuova generazione che ha dimostrato di avere un'eccellente penetrazione nel sistema nervoso centrale, un’attività preclinica contro un'ampia gamma di mutazioni di resistenza a crizotinib, e di essere l'unico inibitore di ALK ad avere un’attività preclinica marcata contro le linee cellulari con mutazioni dell'EGFR" ha spiegato il primo autore dello studio, D. Ross Camidge, del Joyce Zeff Chair in Lung Cancer Research presso lo University of Colorado Cancer Center di Aurora.

"Quando lo studio è stato progettato, crizotinib era lo standard di cura, e volevamo vedere cosa succede se si utilizza l'inibitore di ALK potenzialmente migliore della classe rispetto allo standard di cura nel setting della prima linea" ha detto Camidge, in conferenza stampa.

"In questa prima analisi ad interim con un follow-up molto breve, brigatinib ha ridotto il rischio di progressione o morte del 51%, ma se consideriamo la landmark analysis a un anno, le probabilità dei pazienti di non essere in progressione o deceduti sono risultate del 67% con brigatinib e 43% con crizotinib, per cui brigatinib rappresenta una terapia di prima linea molto promettente" ha affermato Camidge.

Lo studio ALTA-1L
ALTA-1L è uno studio multicentrico randomizzato, in aperto, progettato per confrontare testa a testa l'efficacia e la sicurezza di brigatinib e quella di crizotinib in 275 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK+ in stadio IIIB/IV che non erano stati trattati in precedenza con un ALK-inibitore, ma potevano aver fatto al massimo una chemioterapia nel setting della malattia avanzata.

Al congresso di Toronto e nell’articolo sul Nejm sono stati riportati i primi risultati dell'analisi ad interim, pianificata quando si era verificato circa il 50% dei 198 eventi attesi correlati alla PFS.

L’endpoint primario del trial era la PFS valutata in modo centralizzato da revisori indipendenti in cieco, mentre gli endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la risposta intracranica.

Gli sperimentatori hanno assegnato i partecipanti in rapporto 1:1 al trattamento con brigatinib (137 pazienti) o crizotinib (n = 138 pazienti). Brigatinib è stato somministrato per una settimana a una dose di carico di 90 mg una volta al giorno, e poi alla dose di 180 mg una volta al giorno, mentre crizotinib al dosaggio standard, pari a 250 mg di due volte al giorno. Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità non tollerabile.
Da notare che era consentito il crossover dal braccio crizotinib al braccio brigatinib.

L'età mediana del campione era di 59 anni e il 55% dei partecipanti era di sesso femminile, il 29% aveva metastasi cerebrali al basale e il 27% aveva fatto in precedenza una chemioterapia per la malattia localmente avanzata o metastatica, ha riferito Camidge.

Beneficio di PFS con brigatinib, anche nei sottogruppi
Al momento del cutoff dei dati, il 19 febbraio 2018, il follow-up mediano risultava di 11 mesi (range 0-20) nel braccio trattato con brigatinib e 9,3 mesi (range 0-20,9) in quello trattato con crizotinib, con rispettivamente il 69% e 43% dei pazienti ancora in trattamento. Perfino con questo follow-up di breve-durata, ha sottolineato Camidge, lo studio ha centrato l’endpoint primario.

Al momento dell’analisi ad interim, la PFS mediana non risultava ancora raggiunta nel braccio trattato con brigatinib, mentre nel braccio trattato con crizotinib è risultata di 9,8 mesi (HR 0,49, P = 0,0007), una differenza altamente significativa, secondo l’autore.

Camidge ha poi specificato che brigatinib si è dimostrato superiore a crizotinib in quasi tutti i sottogruppi analizzati.
Per esempio, tra i pazienti non sottoposti in precedenza alla chemioterapia brigatinib ha ridotto il rischio di progressione o decesso rispetto a crizotinib del 45% (HR 0,55) e in quelli già trattati con la chemio si è dimostrato perfino più efficace, riducendo il rischio di progressione o decesso rispetto al farmaco di confronto del 65% (HR 0,35; P = 0,0207).
Il beneficio di brigatinib rispetto a crizotinib è apparso ancora più evidente nel sottogruppo di pazienti con metastasi cerebrali già al basale, nel quale il rischio di progressione o decesso è risultato inferiore del 73% con brigatinib rispetto a crizotinib (HR 0,27; P < 0,0001).

L'ORR confermato è risultato del 71% con brigatinib e 60% con crizotinib (OR 1,59; IC al 95% 0,96-2,62; P = 0,0678).
Il tasso di risposta intracranica tra i pazienti con lesioni misurabili è risultato rispettivamente del 78% e 29% (OR 10,42; IC al 95% 1,90-57,05; P = 0,0028). Quando gli sperimentatori hanno incluso nell’analisi la presenza di qualunque metastasi cerebrale al basale, il trattamento con brigatinib si è associato a una probabilità ancora maggiore di migliorare la risposta intracranica: 67% contro 17% (OR 13; IC al 95% 4,38-38,61; P < 0,0001).

Il profilo di sicurezza
Durante lo studio non sono emersi nuovi problemi di sicurezza. Gli eventi avversi più comuni associati a crizotinib sono stati quelli gastrointestinali, mentre quelli più frequenti associati a brigatinib le alterazioni dei parametri di laboratorio, in particolare l’aumento degli enzimi epatici e pancreatici.

Gli eventi avversi emersi durante il trattamento più comunemente con brigatinib rispetto a crizotinib sono stati l’aumento della creatina fosfochinasi (39% contro 15%), la tosse (25% contro 16%), l’ipertensione (23% contro 7%) e l’aumento delle lipasi (19% contro 12%).

Eventi avversi di grado da 3 a 5 si sono verificati nel 61% dei pazienti del braccio brigatinib e nel 55% dei pazienti del braccio crizotinib. I più comuni eventi avversi di grado 3 o superiore nel braccio brigatinib sono stati l’aumento della creatina fosfochinasi (16%), l’aumento delle lipasi (13%), l’ipertensione (10%) e l’aumento di amilasi (5%), mentre nel braccio crizotinib sono stati l’aumento dell’alanina aminotransferasi (9%), l’aumento dell'aspartato aminotransferasi (6%) e l’aumento delle lipasi (5%).

“Una polmonite precoce che esordisce entro pochi giorni dall’inizio del trattamento sembra essere un effetto collaterale unico di brigatinib” ha riferito Camidge, ma quest’evento avverso è stato comunque raro, con una frequenza di circa il 3% nel braccio brigatinib.
Invece, durante lo studio non ci sono stati casi clinici di pancreatite.

Opzione promettente per la prima linea
"Brigatinib rappresenta un'opzione di trattamento di prima linea promettente per il carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK+" ha concluso Camidge.

L’esperta invitata a discutere i risultati dello studio, Fiona Blackhall, del Christie NHS Foundation Trust di Manchester, ha osservato che questi risultati potrebbero avere implicazioni per i prossimi studi randomizzati, per i quali crizotinib potrebbe o meno servire braccio di controllo.

Al momento, ha ricordato la Blackhall, ci sono tre ALK-inibitori approvati come terapia di prima linea per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato ALK+. Uno è, appunto, crizotinib; gli altri due sono gli ALK-inibitori di seconda generazione certitinib e alectinib.

“Ora, con brigatinib, abbiamo un quarto inibitore di ALK per la prima linea. La domanda che sorge spontanea, dunque, è: Cosa scegliere per i nostri pazienti?” ha affermato la discussant.

La Blackhall ha ricordato all’audience i dati presentati di recente all’ultimo congresso dell’ASCO su alectinib in prima linea. In un’analisi aggiornata dello studio ALEX, la PFS nei pazienti ALK+ naïve agli ALK-inibitori trattati con alectinib, con o senza metastasi cerebrali al basale, la PFS è risultata di 34,8 mesi, contro soli 10,9 mesi con crizotinib. Gli autori dello studio hanno quindi presentato alectinib come il nuovo standard terapeutico per la prima linea.

Forse, ha suggerito l’oncologa, un’opzione da tenere in considerazione è iniziare il trattamento con crizotinib e poi passare a un ALK-inibitore di nuova generazione al momento della progressione.

Tuttavia, l’esperta ha concordato con Camidge nel sostenere che brigatinib rappresenta una nuova opzione per la terapia di prima linea nei pazienti che hanno un cancro al polmone ALK+.

In ogni caso, ha concluso la specialista, "in assenza di confronti diretti fra gli inibitori di ALK di nuova generazione, ci vorrà un po’ 'di tempo prima di capire se ci sia effettivamente, o se mai ci sarà, un inibitore di ALK migliore di un altro per i nostri pazienti".

D.R. Camidge, et al. Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. New Eng J Med. 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1810171.
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