Cancro al polmone: AMG 510, primo agente contro mutazione di KRAS, riduce la massa tumorale in oltre la metà dei casi 

L'agente  sperimentale AMG 510, un farmaco orale sperimentale sviluppato da Amgen e diretto contro un specifica mutazione del gene KRAS, la mutazione G12C, ha ridotto le dimensioni del tumore in più della metà dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato, trattati con la dose più alta di farmaco, in uno studio di fase 1. Il risultato è stato appena presentato a Barcellona alla World Conference on Lung Cancer (WCLC).

L’agente  sperimentale AMG 510, un farmaco orale sperimentale sviluppato da Amgen e diretto contro un specifica mutazione del gene KRAS, la mutazione G12C, ha ridotto le dimensioni del tumore in più della metà dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato, trattati con la dose più alta di farmaco, in uno studio di fase 1. Il risultato è stato appena presentato a Barcellona alla World Conference on Lung Cancer (WCLC).

AMG 501 è il primo farmaco mirato contro la mutazione G12C di KRAS ad essere sperimentato sull’uomo e, se manterrà le promesse col proseguire dello sviluppo clinico, potrebbe essere il primo agente ad essere approvato per i pazienti portatori di questa alterazione genetica.

KRAS e la mutazione G12C
Oggetto di oltre tre decenni di ricerca, i geni della famiglia RAS sono gli oncogeni mutati più frequentemente nei tumori umani. All'interno di questa famiglia, il gene KRAS è la variante più diffusa ed è particolarmente comune nei tumori solidi.

KRAS codifica per una proteina coinvolta nella trasduzione del segnale lungo il pathway del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR). Le proteine della famiglia RAS, tra cui KRAS, oscillano tra una conformazione attiva e una inattiva e in condizioni fisiologiche i loro livelli sono strettamente controllati mediante rapida inattivazione.

Le mutazioni di KRAS comportano un’attivazione permanente della proteina, che si traduce in una trasduzione del segnale continua, in assenza di qualsiasi stimolazione da parte dei recettori EGFR/HER. Questo fenomeno porta a una crescita cellulare incontrollata e alla differenziazione anomala delle cellule.

La mutazione G12C di KRAS è presente in circa il 13% dei tumori polmonari non a piccole cellule, nel 3-5% dei tumori del colon-retto e nell'1-2% di altri tipi di tumori solidi. Solo negli Stati Uniti, ogni anno vengono diagnosticate circa 30.000 neoplasoe dipendenti da questa mutazione.

Finora i tentativi di colpire KRAS si erano rivelati infruttuosi e si temeva che la proteina mutata non potesse essere bersaglio di un farmaco in quanto priva delle tradizionali tasche di legame di piccole molecole. AMG 501 è invece progettato per legarsi irreversibilmente alla cisteina 12 sulla proteina KRAS mutata e per bloccarla in uno stato inattivo, disinnescando così l’attivazione permanente del pathway che alimenta la proliferazione cellulare e la crescita tumorale.

Lo studio
Lo studio di cui si è parlato a Barcellona, tuttora in corso, è un trial multicentrico in aperto, il primo sull’uomo, nel quale si stanno valutando quattro dosi di AMG 510, da 180 a 960 mg, in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato (oltre che del polmone, anche del colon-retto e dell’appendice) già sottoposti in precedenza ad almeno due trattamenti (tra cui chemioterapia e inibitori dei checkpoint immunitari) e portatori della mutazione G12C di KRAS.

L'endpoint primario è la sicurezza, mentre gli endpoint secondari chiave comprendono la farmacocinetica, il tasso di risposta obiettiva (valutato ogni 6 settimane), la durata della risposta e la sopravvivenza libera da progressione.

I primi dati del trial erano stati presentati nel giugno scorso a Chicago, al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO). Ora, a Barcellona, sono stati presentati risultati relativi al solo sottogruppo con tumore al polmone, con un numero più ampio di pazienti (34) e un follow-up maggiore.

Conferme di attività antitumorale
In questo sottogruppo, AMG 510 ha continuato a mostrare un’attività antitumorale incoraggiante, senza dar luogo a tossicità dose-limitanti.

L’efficacia si è potuta valutare in 23 pazienti, 13 dei quali sono stati trattati con la dose target di 960 mg una volta al giorno; di questi, sette (il 54%) hanno raggiunto una risposta parziale in uno o più momenti di valutazione e sei (il 46%) una stabilizzazione del tumore. Il trattamento ha quindi dimostrato di poter controllare malattia nel 100% dei casi.

Inoltre, nei 23 pazienti trattati con le diverse dosi di AMG 510, 11 hanno ottenuto una riduzione delle dimensioni tumorali almeno del 30%, tra cui sette dei 13 trattati con 960 mg.

Amgen ha quindi scelto di utilizzare il dosaggio più alto per il futuro sviluppo del farmaco.

I pazienti che hanno risposto al farmaco sono stati trattati per una mediana di 15 settimane, ma la durata mediana della risposta non è ancora stata raggiunta.

"Questi nuovi dati rafforzano quelli precedenti positivi sul tasso di risposta che avevamo presentato al congresso dell’ASCO, su un maggior numero di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule trattati con AMG 510", ha affermato David M. Reese, vicepresidente esecutivo della Ricerca e Sviluppo di Amgen. "Siamo entusiasti delle promettenti potenzialità di AMG 510 e proseguiamo rapidamente il suo programma di sviluppo sia in monoterapia sia in combinazione".

Buon profilo di sicurezza e tollerabilità
Sul fronte della sicurezza, nei 34 pazienti con tumore al polmone arruolati non sono state osservate tossicità dose-limitanti né alcun evento avverso che abbia costretto a sospendere il farmaco e 27 pazienti stanno tuttora assumendo il trattamento. Dei 34 pazienti, solo 9 (il 26,5%) hanno riportato eventi avversi correlati al trattamento di grado 1 o 2. Eventi avversi più gravi correlati al trattamento, di grado 3 (anemia e diarrea), si sono manifestati in tre pazienti (il 9%), mentre non ci sono stati eventi di grado 4 o superiore.

"C'è bisogno di trattamenti mirati per specifiche mutazioni driver di tumori per i quali non esiste una terapia approvata" ha affermato Ramaswamy Govindan, autore principale dello studio e professore alla Washington University School of Medicine di St. Louis (Missouri). "Questi dati continuano a mostrare un'attività antitumorale incoraggiante da parte di AMG 510, sottolineando le potenzialità del farmaco di colmare il gap terapeutico esistente per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule già trattati e portatori della mutazione G12C di KRAS”.

Ulteriori dati su AMG 510 saranno presentati al Congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), che si terrà sempre a Barcellona, dal 27 settembre all’1 ottobre.

Prospettive future
Finora AMG 510 è stato valutato come monoterapia, da utilizzare in pazienti già trattati, una volta esaurite le opzioni terapeutiche attualmente disponibili. Amgen, tuttavia, intende testare il farmaco nelle linee precedenti di trattamento e ha già iniziato l’arruolamento in uno studio di fase 1b nel quale il nuovo agente viene valutato in combinazione con l’inibitore dei checkpoint immunitari pembrolizumab, sulla base di dati preclinici ottenuti su linee cellulari secondo i quali AMG 510 sembra avere un effetto di innesco del sistema immunitario, che si spera di vedere anche nella clinica.

AMG510 rientra nella categoria, in forte sviluppo, dei cosiddetti farmaci agnostici, che mirano a colpire le mutazioni driver dei tumori, indipendentemente dall'organo da cui ha avuto origine la malattia. In linea di principio, secondo quanto riportato dall’azienda, questo farmaco ha il potenziale per essere efficace in qualsiasi paziente portatore della mutazione G12C di KRAS.

Amgen non è, peraltro, l'unica azienda a puntare sull’inibizione della proteina KRAS mutata. Anche la californiana Mirati Therapeutics, per esempio, ha un candidato in grado di agire sulla mutazione G12C di KRAS già entrato nello sviluppo clinico e i primi dati sono attesi entro la fine dell'anno, tuttavia Amgen potrebbe essere la prima ad arrivare sul mercato.

Nel frattempo, la Food and Drug Administration ha concesso ad AMG510 lo status di farmaco orfano (che comporta un periodo di esclusività più lungo) e anche la ‘fast track’, cioè un iter di approvazione accelerato, per il trattamento del tumore al polmone non a piccole cellule KRAS G12C-mutato.