Cancro al polmone avanzato ALK+, alectinib supera ancora crizotinib in prima linea. #ESMO18

I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo (ALK+), in stadio avanzato, non trattati in precedenza, sopravvivono significativamente pił a lungo senza che la malattia progredisca se vengono trattati in prima battuta con l'inibitore di ALK di nuova generazione alectinib invece che con crizotinib.

I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo (ALK+), in stadio avanzato, non trattati in precedenza, sopravvivono significativamente più a lungo senza che la malattia progredisca se vengono trattati in prima battuta con l’inibitore di ALK di nuova generazione alectinib invece che con crizotinib.

Il dato, che conferma la superiorità del nuovo inibitore rispetto al vecchio standard, arriva da un trial su pazienti asiatici, lo studio randomizzato di fase 3 ALESIA, presentato a Monaco di Baviera in occasione del congresso annuale dell’American Society for Medical Oncology (ESMO).

Vantaggio di alectinib confermato su tutti i fronti
Nel braccio trattato con crizotinib, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 11,1 mesi (un dato in linea con quanto visto nei precedenti studi su crizotinib in prima linea), mentre in quello trattato con alectinib la mediana deve essere ancora raggiunta.

Inoltre, il trattamento con alectinib si è associato a una riduzione significativa, pari all’88%, del rischio di progressione della malattia o decesso rispetto a crizotinib (HR 0,22; P < 0,0001).

Il miglioramento della PFS offerto da alectinib si è osservato in tutti i sottogruppi analizzati. Inoltre, i risultati dello studio sono apparsi in linea con quelli di altri due trial randomizzati precedenti di confronto fra i due agenti, uno condotto in Giappone (lo studio J-ALEX) e l'altro globale (lo studio ALEX).

Il vantaggio di alectinib è stati confermato anche per gli endpoint secondari: il tempo di progressione nel sistema nervoso centrale (SNC), il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta.

Sul fronte della sicurezza, i risultati nella popolazione asiatica studiata sono risultati generalmente coerenti con il profilo di sicurezza già noto di alectinib.

Risultati coerenti con gli studi ALEX e J-ALEX
"Lo studio ALESIA conferma ulteriormente il vantaggio di alectinib rispetto a crizotinib come terapia di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo e aiuterà gli oncologi italiani a fare la scelta migliore per i loro pazienti affetti da questo tipo di tumore” ha commentato ai microfoni di Pharmastar Filippo de Marinis, Direttore della Divisione di Oncologia Toracica dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano.

Dai primi di agosto, infatti, alectinib ha ottenuto dall’Agenzia italiana del farmaco la piena rimborsabilità da parte del Sistema Sanitario Nazionale per il trattamento dei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK+ avanzato sia in prima linea sia trattati in precedenza con crizotinib.

Nello studio globale di fase III ALEX, il trattamento di prima linea con alectinib ha mostrato una PFS e un’efficacia sulle metastasi cerebrali superiori, nonché un profilo di eventi avversi più favorevole, rispetto a crizotinib. In un'analisi aggiornata dello studio, la PFS mediana è risultata di 34,8 mesi con alectinib contro 10,9 mesi con crizotinib.

Lo studio J-ALEX ha evidenziato una superiorità simile di alectinib rispetto a crizotinib in una popolazione di pazienti giapponesi. Nell'analisi primaria, la PFS mediana doveva ancora essere raggiunta nel braccio alectinib ed è risultata di 10,2 mesi con crizotinib, ma l’hazard ratio è risultato statisticamente significativo a favore del nuovo ALK-inibitore (HR 0,34).

Lo studio ALESIA
Lo studio ALESIA, coordinato da Caicun Zhou, della Tongji University di Shanghai, ha confrontato alectinib e crizotinib in una popolazione di 187 pazienti asiatici con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK+ avanzato, non sottoposti in precedenza ad alcun trattamento e provenienti da Cina, Corea del Sud e Tailandia, con l’obiettivo principale di confermare ed estendere i risultati degli studi ALEX e J-ALEX.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con alectinib o crizotinib ai dosaggi approvati dei due farmaci (rispettivamente 600 mg due volte al giorno e 250 mg due volte al giorno), proseguito fino al decesso, alla progressione della malattia o allo sviluppo di una tossicità non sopportabile.

L'endpoint primario era la PFS valutata dagli sperimentatori, mentre gli endpoint secondari comprendevano la PFS valutata da un comitato di revisori indipendenti, il tempo di comparsa della progressione nel SNC, l’ORR e la durata della risposta valutati dagli sperimentatori, la sopravvivenza globale (OS), la risposta nel SNC, la sicurezza e la tollerabilità, la qualità della vita e la farmacocinetica.

Il campione studiato aveva un'età media di circa 51 anni ed era formato per il 50-55% da uomini. Circa il 65-70% dei pazienti non erano fumatori e il 25% circa erano ex-fumatori; inoltre circa un terzo dei presentava metastasi cerebrali al momento dell'arruolamento.

Miglioramento significativo della PFS e della risposta L’analisi della PFS mediana effettuata dai revisori indipendenti ha portato a risultati simili a quelli ottenuti dagli sperimentatori: 10,7 mesi nel braccio trattato con crizotinib e non ancora raggiunta nel braccio trattato con alectinib, con una riduzione del 63% del rischio di progressione o decesso fra i pazienti trattati con il nuovo ALK-inibitore (HR 0,37; P < 0,0001).

L’ORR valutato dagli sperimentatori è risultato del 91,2% con alectinib e del 77,4% con crizotinib, mentre il 5,6% e il 12,9% dei pazienti, rispettivamente, hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia.

La durata mediana della risposta valutata dagli sperimentatori è risultata non ancora stimabile nel gruppo trattato con alectinib e pari a 9,3 mesi in quello trattato con crizotinib (HR 0,22; P < 0,0001).

Beneficio di alectinib anche nei pazienti con metastasi cerebrali al basale
Tra coloro che al basale avevano lesioni misurabili nel SNC, hanno ottenuto una risposta obiettiva 16 pazienti su 17 (oltre il 94%) nel braccio trattato con il farmaco sperimentale contro 2 su 7 (il 28,6%) nel braccio di confronto.

“Nel braccio trattato con alectinib il 35,3% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa, cioè una scomparsa totale delle metastasi cerebrali, mentre in quello trattato con crizotinib nessuno ha ottenuto questo risultato” ha osservato De Marinis.

Includendo nell’analisi sia i pazienti con lesioni misurabili sia quelli con lesioni non misurabili, l’ORR è risultato rispettivamente del 72,7% contro 21,7%.

Inoltre, la durata mediana della risposta nel SNC è risultata non ancora stimabile nel gruppo trattato con alectinib e pari a 3,7 mesi in quello trattato con crizotinib.

Nel sottogruppo di pazienti che non presentavano metastasi cerebrali al basale, l’incidenza della comparsa di nuove lesioni a 12 mesi è risultata del 7,3% con il farmaco sperimentale contro 35,5% con il farmaco di confronto (HR 0,14; P < 0,0001).

Sebbene i dati di OS siano ancora immaturi, un'analisi preliminare ha mostrato che l’OS mediana deve ancora essere raggiunta in entrambi i gruppi, ma l’HR è risultato pari a 0,28 a favore di alectinib (P = 0,0027).

“Alectinib si conferma quindi superiore a crizotinib sia come attività nei pazienti che già presentano lesioni cerebrali al basale, nei quali si associa a un maggior tasso di risposta, sia in quelli senza metastasi cerebrali al basale, nei quali ritarda maggiormente la comparsa di tali lesioni” ha sottolineato l’esperto italiano.

Sicurezza riconfermata
Nonostante la durata del trattamento maggiore nel gruppo trattato con alectinib (14,7 mesi contro 12,6 mesi), gli eventi avversi gravi di grado 3-5 sono risultati meno frequenti in questo gruppo (28,8% contro 48,8%), così come gli eventi avversi gravi (15,2% contro 25,8%).

Anche le interruzioni del trattamento dovute ad eventi avversi sono state meno frequenti con il nuovo ALK-inibitore: 7,2% contro 9,7%.

Inoltre, la maggior parte degli eventi avversi comuni si è verificata più spesso con crizotinib che non con alectinib. Gli eventi avversi più frequenti almeno del 10% con alectinib sono stati l’aumento della CPK, l’aumento della bilirubina, la bradicardia sinusale, l’aumento della fosfochinasi alcalina, l’aumento di peso e il rash cutaneo.

“Oltre che molto più attivo, alectinib si è confermato molto più tollerabile rispetto a crizotinib, il che rappresenta un ulteriore e grosso vantaggio” ha concluso De Marinis.

C. Zhou, et al. Primary results of ALESIA: A randomized, phase III, open-label study of alectinib versus crizotinib in Asian patients with treatment-naïve ALK+ advanced NSCLC. ESMO 2018; abstract LBA10.
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