La biotech Agenus e la società farmaceutica GlaxoSmithKline hanno annunciato il fallimento dello studio di fase III MAGRIT in cui veniva valutato un vaccino anticancro sperimentale in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC).

Il farmaco non ha raggiunto l’end point primario costituito dalla PFS (progression free survival) e dalla DFS, cioè la sopravvivenza libera dalla malattia ovvero il periodo di tempo in cui il paziente non presenta malattia tumorale e che intercorre tra la data di randomizzazione nello studio clinico e la data di ricomparsa della malattia.

Lo studio però proseguirà fintantochè non saranno stati analizzati i dati che costituiscono il terzo end point primario, cioè lo studio genetico (e la risposta clinica) dei pazienti con maggiore espressione della proteina MAGE-3. Questi dati saranno disponibili nel 2015.

Lo studio MAGRIT (MAGE-A3 as Adjuvant Non-Small-Cell Lung Cancer Immunotherapy), ha randomizzato 2.312 pazienti con NSCLC in stadio IB/II/IIIA risultati positivi all'antigene tumorale MAGE-A3, reclutati in 400 centri di 33 differenti paesi. I pazienti sono stati randomizzati 3:1 a ricevere il vaccino o placebo dopo la rimozione del tumore. Per poterli reclutare sono stati sottoposti a screening oltre 13.000 pazienti.

Il vaccino MAGE-A3 si compone di una proteina di fusione ricombinante (MAGE-A3/ proteina D dell’H. influenzae) in combinazione di un adiuvante della risposta immune.  L’anti MAGE-A3 di GSK è un vaccino antitumorale, ossia un farmaco che deve aiutare il sistema immunitario a combattere il tumore attraverso i linfociti T CD4 e CD8. La somministrazione del vaccino però non da luogo a significativi aumenti di linfociti T citotossici cd8+ nonostante ci sia, per contro, un notevole aumento di, linfociti T helper cd4+.

MAGE-3 - è un antigene non espresso nelle cellule normali, ovvero un bersaglio chiaro e riconosciuto, che si caratterizza a livello molecolare. Può essere considerato ancora più specifico rispetto alle attuali targeted cancer therapies, perché evidenzia il punto da colpire, visibile solo nelle cellule malate. L’elevata specificità riduce parimenti il rischio di eventi avversi. MAGE-3 viene espresso nel 30% dei NSCLC e nel 65% dei melanomi.

Ci siamo fatti spiegare le ragioni del fallimento del trial e le prospettive della immunoterapia dal Dott. Michele Maio, Direttore Immunoterapia oncologica, azienda Ospedaliera Universitaria Senese, presidente del Nibit, il Network Italiano per la Bioterapia dei Tumori.

Lo studio annunciato oggi rappresenta una battuta di arresto per l’immunoterapia del cancro del polmone? “Il fallimento dello studio MAGRIT non significa affatto la strada della terapia immunologica del cancro del polmone non sia promettente. Anzi, l'immunoterapia del cancro in generale è certamente una delle strade più promettenti e per le quali ci sono maggiori aspettative, innanzitutto cliniche ma anche economiche e dove quindi gli investimenti sono molto elevati. I risultati preliminari degli anticorpi anti PD-1 e PDL-1 nel cancro del polmone e in altre patologie tumorali, la disponibilità in terapia di ipilimumab per la cura del melanoma metastatico e di altri farmaci ne sono la conferma più chiara”.

Ma allora perchè lo studio MAGRIT non ha dato i risultati attesi? “Il setting dello studio era giusto, cioè pazienti senza malattia ma con alto rischio di svilupparla nuovamente dopo l’operazione chirurgica di resezione del tumore. Il perché il farmaco non abbia funzionato non lo sappiamo, ma possiamo fare delle ipotesi. Probabilmente la ragione deriva dalla complessità della malattia e dal fatto che agire si un solo antigene, per quanto specifico come il MAGE-A3 da solo non sia sufficiente. E’ probabile che siano necessari più antigeni per avere una risposta immunitaria adeguata. MAGE-A3 fa parte della più grande famiglia dei “Cancer testis antigen”. Essi hanno il vantaggio di essere espressi esclusivamente dalle cellule tumorali. La strada è quella di colpirne un numero maggiore".

Lo scorso settembre GlaxoSmithKline aveva annunciato che il vaccino anti MAGE-A3 aveva fallito nel dimostrare un miglioramento in termini di sopravvivenza libera da malattia in soggetti affetti da melanoma. Lo studio sta continuando con lo scopo di verificare se esista o meno qualche genere di sottogruppo che meglio benefici del trattamento ed i dati finali sono attesi per il 2015.

Invece nel cancro al polmone i dati finora raccolti con il vaccino erano stati positivi. In uno studio di fase II su 182 pazienti con NSCLC in stadio IB/II la terapia con il vaccino aveva prodotto all’analisi a lungo termine un miglioramento della sopravvivenza, clinicamente anche se non statisticamente rilevante, rispetto al placebo, per quanto riguarda l’intervallo libero da malattia e  la sopravvivenza complessiva.

In una persona sana, le cellule infette o anormali, magari perché mutate o danneggiate nel loro patrimonio genetico, vengono immediatamente riconosciute da altre cellule specializzate nella difesa dell’organismo, che provvedono poi a eliminarle. Tutte le funzioni di controllo e regolazione della cosiddetta “omeostasi cellulare” sono svolte dal sistema immunitario.

Si tratta di un vero e proprio apparato di difesa, che comprende cellule specializzate, anticorpi, recettori e messaggeri chimici in grado di riconoscere gli antigeni, ovvero le sostanze estremamente specifiche che sono espresse sulla superficie dei potenziali invasori (virus o batteri). Un meccanismo messo in atto anche nel caso delle anormalità cellulari tipiche delle neoplasie, che possono anche presentare sulla loro superficie i cosiddetti antigeni tumorali.


Danilo Magliano