Cancro al polmone con alto carico di mutazioni: nivolumab più ipilimumab in prima linea triplica la progressione senza malattia. #AACR2018

La combinazione dell'inibitore di PD-1 nivolumab e dell'inibitore di CTLA-4 ipilimumab in prima linea ha ridotto del 42% il rischio di progressione o morte rispetto alla chemioterapia standard nei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule e con tumori con un carico elevato di mutazioni (TMB).

La combinazione dell’inibitore di PD-1 nivolumab e dell’inibitore di CTLA-4 ipilimumab in prima linea ha ridotto del 42% il rischio di progressione o morte rispetto alla chemioterapia standard nei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule e con tumori con un carico elevato di mutazioni (TMB).

È questo il risultato principale dello studio multicentrico di fase III CheckMate 227, appena presentato a Chicago al meeting annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR), a Chicago, e pubblicato contestualmente sul New England Journal of Medicine (Nejm)

Il tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 12 mesi è risultato del 43% per i pazienti con TMB elevato (≥10 mutazioni/megabase) assegnati alla combinazione di immunoterapia contro 13% per quelli assegnati alla chemioterapia a base di platino, mentre la PFS mediana è risultata rispettivamente di 7,2 mesi contro 5,5 mesi, con una riduzione del 42% del rischio di progressione della malattia o di morte (HR, 0,58; IC al 97,5% 0,41-0,81; P < 0,01).

Nella popolazione complessiva, la PFS mediana non è risultata superiore alla combinazione di immunoterapici (4,9 mesi contro 5,5 mesi).

Tra i pazienti con un basso TMB (meno di 10 mutazioni/megabase), la PFS mediana è risultata di 3,2 mesi con nivolumab più ipilimumab contro 5,5 mesi con la chemioterapia (HR, 1,07; IC al 95% 0,84-1,35).

Il beneficio della combinazione dei due immunoterapici nei pazienti con TMB elevato (la metà del campione) si è osservato indipendentemente dai livelli di espressione di PD-L1 e dall'istologia del tumore, squamosa o non-squamosa.

"Questi risultati evidenziano che il TMB e PD-L1 sono biomarcatori indipendenti, che il TMB è predittivo dei benefici con nivolumab più ipilimumab indipendentemente dai livelli di PD-L1, e che un TMB alto rappresenta un sottogruppo distinto di cancro polmonare non a piccole cellule" ha dichiarato il primo autore dello studio, Matthew D. Hellman del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, durante la conferenza stampa del congresso.

"CheckMate -227 è il primo studio di fase III a dimostrare l'importante beneficio clinico della combinazione in prima linea di due agenti immunoterapeutici per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e con TMB elevato" ha dichiarato Hellmann,. "I risultati hanno dimostrato che nivolumab più ipilimumab in prima linea può fornire risposte frequenti, profonde e durature rispetto alla chemioterapia in pazienti con con carcinoma polmonare non a piccole cellule e con TMB ≥10 mut/Mb. Lo studio supporta anche la logica dei test molecolari per determinare i potenziali biomarcatori nei pazienti con cancro ai polmoni".

Bristol-Myers Squibb, l’azienda produttrice dei due farmaci, nel febbraio scorso aveva anticipato che lo studio aveva centrato uno dei due endpoint primari, il miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) in una popolazione selezionata sulla base del TMB. I dati relativi al secondo endpoint primario, il miglioramento della sopravvivenza globale (OS), invece, non sono ancora maturi.

Lo studio è un trial randomizzato, in aperto, articolato in diverse parti, che ha coinvolto di 2500 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato, con istologia sia squamosa sia non squamosa, in cui sono stati valutati regimi a base di nivoumab in confronto con una doppietta chemioterapica a base di platino, in prima linea.

Nella parte 1a del trial si stanno valutando nivolumab più ipilimumab e nivolumab in monoterapia contro la chemioterapia in pazienti i cui tumori esprimono PD-L1. Nel contempo, nella parte 1b si stanno studiato nivolumab più ipilimumab e nivolumab più la chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia in pazienti i cui tumori non esprimono PD-L1. Inoltre, la parte 2 dello studio sta valutando la nivolumab più la chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia in un'ampia popolazione di pazienti.

I risultati presentati oggi a Chicago evidenziano anche che l'associazione ha migliorato in modo significativo la PFS rispetto alla chemio sia nei pazienti con un’espressione di PD-L1 di almeno l'1% sia in quelli con un’espressione di PD-L1 inferiore all'1%.

BMS, in un comunicato, ha sottolineato poi che si è osservata un’OS "incoraggiante" con la combinazione di nivolumab più ipilimumab rispetto alla chemioterapia nei pazienti con un TMB elevato (almeno 10 mut/Mb).

Carico mutazionale del tumore (TMB)
Nel tempo, le cellule cancerogene accumulano mutazioni che non sono normalmente osservate nelle cellule normali. Il carico mutazionale del tumore (TMB) è un biomarcatore quantitativo che riflette il numero totale di mutazioni nelle cellule tumorali. Queste cellule con elevato TMB hanno alti livelli di neoantigeni, che si pensa possano aiutare il sistema immunitario a riconoscere i tumori ed indurre un aumento delle cellule T che combattono il cancro e la risposta antitumorale. Il TMB è un tipo di biomarcatore che può aiutare a predire la probabilità che un paziente risponda alle immunoterapie.

Nello studio, l'elevato carico mutazionale (≥ 10 mutazioni /megabase, mut/mb) è stato valutato utilizzando il test della Foundation Medicine FoundationOne CDx, validato analiticamente. Si è utilizzato un cut off più basso di quello usato normalmente (10 anziché 20).

"Un alto carico di mutazioni tumorali costituisce un surrogato dei neo-antigeni che rendono il tumore più visibile al sistema immunitario, e a sua volta lo rendono più reattivo nei confronti di un inibitore del checkpoint PD-1/L1. Il nostro lavoro. in questo ambito. è di approfondire la comprensione del campo della biologia del cancro ai polmoni” ha dichiarato Fouad Namouni, oncology development chief di BMS.

M.D. Hellmann, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. New Engl J Med 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1801946
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