Cancro al polmone EGFR-mutato, aggiunta di platino a gefitinib raddoppia la PFS

L'aggiunta di carboplatino e pemetrexed alla terapia con l'inibitore delle tirosin chinasi (TKI) gefitinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che presentavano una mutazione sensibilizzante dell'EGFR ha avuto migliorato in modo significativo sia la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sia la sopravvivenza globale (OS) e rappresenta una nuova opzione terapeutica per questi pazienti.

L'aggiunta di carboplatino e pemetrexed alla terapia con l’inibitore delle tirosin chinasi (TKI) gefitinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che presentavano una mutazione sensibilizzante dell'EGFR ha avuto migliorato in modo significativo sia la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sia la sopravvivenza globale (OS) e rappresenta una nuova opzione terapeutica per questi pazienti. È quanto emerge da uno studio randomizzato di fase 3 uscito di recente sul Journal of Clinical Oncology.

L'aggiunta dei due chemioterapici al TKI ha raddoppiato, infatti, la PFS e portato a un miglioramento assoluto dell’OS del 25%.

Lo studio, monocentrico e in aperto, ha confrontato la combinazione con gefitinib in monoterapia in 350 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule confermato citologicamente, con mutazioni di EGFR nell'esone 19, 21 o 18. L'analisi mutazionale è stata eseguita sulla biopsia o sul blocchetto mediante PCR real-time con sonda TaqMan.

Per poter essere inclusi nello studio, coordinato Vanita Noronha, del Tata Memorial Center di Mumbai, in India, i pazienti dovevano avere una malattia localizzata in stadio IIIb non suscettibile di terapia radicale o una malattia di stadio IV per la quale era pianificata una terapia sistemica di prima linea, un'adeguata funzione d'organo, nessuna storia di malattia polmonare interstiziale e un performance status ECOG ≤2.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con gefitinib 250 mg al giorno più pemetrexed 500 mg/m2 e carboplatino AUC 5 ogni 21 giorni per 4 cicli seguiti da un mantenimento con pemetrexed fino alla progressione della malattia o gefitinib una volta al giorno 250 mg.

Nel braccio assegnato alla combinazione, 139 pazienti (l’80%) hanno completato 4 cicli di chemioterapia, 14 (l’8%) ne hanno completati 3, cinque (il 3%) ne hanno completati 2 e 11 (il 7%) ne hanno fatto uno solo. Inoltre, 22 (il 13%) hanno richiesto riduzioni del dosaggio e 39 (il 22%) hanno avuto bisogno di procrastinare la somministrazione di un giorno durante i primi quattro cicli di chemioterapia. I pazienti trattati con la combinazione hanno assunto gefitinib per una mediana di 327 giorni, mentre 39 pazienti hanno dovuto sospendere la somministrazione per una mediana di 7 giorni cumulativi.

Nel gruppo trattato con gefitinib in monoterapia, invece, il TKI è stato assunto per una mediana di 260 giorni e 51 pazienti hanno dovuto sospendere la somministrazione per una mediana di 5 giorni cumulativi.

L'endpoint primario del trial era la PFS valutata dagli sperimentatori, definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e la data della progressione della malattia o della morte, mentre gli endpoint secondari comprendevano l’OS, la tossicità, il tasso di risposta e la qualità della vita.

La PFS mediana stimata nei pazienti trattati con la combinazione chemioterapia-gefitinib è risultata di di 16 mesi contro 8 mesi nei pazienti trattati con il solo gefitinib (HR non aggiustato 0,51; IC al 95%, 0,39-0,66; P < 0,001) e il miglioramento osservato nel primo gruppo è risultato coerente nei vari sottogruppi di pazienti, compreso quello con metastasi cerebrali. La seconda PFS, definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e la seconda progressione, è stata osservata dopo una mediana di 23 mesi con la chemioterapia e 14 mesi con il solo gefitinib (HR 0,69; IC al 95% 0,53-0,92; P < 0,001).

L'aggiunta della chemioterapia a gefitinib ha comportato un prolungamento significativo dell’OS mediana, che non è stata raggiunta nel gruppo trattato nella combinazione, mentre è risultata di 17 mesi nel gruppo trattato con il solo TKI (HR, 0,45; IC al 95%; 0,31-0,65; P < 0,001). Inoltre, l’OS a 18 mesi è risultata rispettivamente del 74,3% contro 48,7%.

Le migliori risposte radiologiche osservate sono state una risposta completa in 5 pazienti (2,9%), una risposta parziale in 126 (72,4%) e una stabilizzazione della malattia in 22 (12,6 %) nei pazienti del braccio assegnato a gefitinib più chemioterapia contro una risposta completa (0,6%), 109 risposte parziali (61,9%) e 39 (22,2%) stabilizzazioni della malattia nel braccio trattato con il solo gefitinib. Pertanto, il tasso di risposta complessiva è risultato più alto nel primo gruppo rispetto al secondo: 75,3% contro 62,5%. Si è, invece, osservata una progressione della malattia rispettivamente in 9 (5,2%) e 12 pazienti (6,8%).

L’aggiunta della chemioterapia a gefitinib ha migliorato l’efficacia del trattamento, ma si è associata a un aumento delle tossicità clinicamente rilevanti, che hanno mostrato un’incidenza rispettivamente del 51% contro 25%. Tale aumento nel braccio sperimentale è da imputarsi principalmente a un aumento della mielosoppressione, della nefrotossicità e dell'ipopotassiemia rispetto al braccio di controllo.

Le tossicità frequenti di grado ≥ 3 verificatesi in più del 5% dei pazienti sono state ipertensione (26,2% contro 23,5%), iponatremia (23,8% contro 15,9%), anemia (19,5% contro 1,1%), neutropenia (15,9% contro 0 %), diarrea (14% contro 8,2%), neutropenia febbrile (11% contro 0%), infezione non neutropenica (11% contro 5,9%) ipopotassiemia (7,9% contro 1,2%), disfunzione renale (6,1% contro 0,6% ) e nausea (5,5% contro 1,8%).

Trenta pazienti hanno interrotto il trattamento con pemetrexed a causa di tossicità, tra cui nefrotossicità, neutropenia febbrile, infezioni non neutropeniche e tossicità gastrointestinale, ma hanno continuato la terapia con gefitinib. Nel braccio trattato con il TKI, un paziente ha interrotto pemetrexed a causa di una malattia polmonare interstiziale e uno a causa di un’infezione non neutropenica. Inoltre, si sono manifestate due tossicità fatali nell’intera coorte: una legata a neutropenia febbrile, nel braccio sperimentale, e una polmonite interstiziale, nel braccio di controllo.

"Tutti gli studi di riferimento nei quali un TKI orale anti-EGFR è stato confrontato con la doppietta chemioterapica a base di platino hanno dimostrato un beneficio di PFS, ma a causa di vari fattori, tra cui il crossover, nessuno aveva dimostrato un beneficio di OS", osservano gli autori nella discussione. "Per quanto ne sappiamo, ... il regime (gefitinib più chemioterapia) utilizzato nel presente studio è uno dei regimi che prolunga l'OS rispetto agli standard of care nel carcinoma polmonare con EGFR mutato" aggiungono Patil e i collleghi.

Noronha V, Patil VM, Joshi A, et al. Gefitinib versus gefitinib plus pemetrexed and carboplatin chemotherapy in EGFR-mutated lung cancer [published online J Clin Oncol. 2019; doi: 10.1200/JCO.19.01154.
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