Cancro al polmone EGFR mutato: in prima linea dacomitinib meglio di gefitinib anche nell'OS. #ASCO2018

All'ASCO dello scorso anno erano stati presentati i risultati dell'analisi della sopravvivenza libera da progressione (PFS) dello studio di fase III ARCHER 1050, poi pubblicati su Lancet Oncology1. Dimostravano come dacomitinib riducesse significativamente il rischio di decesso o progressione del 41% rispetto a gefitinib nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). In questi giorni all'ASCO 2018 sono stati presentati i dati maturi della sopravvivenza globale (OS) che depongono a favore di dacomitinib.

All’ASCO dello scorso anno erano stati presentati i risultati dell’analisi della sopravvivenza libera da progressione (PFS) dello studio di fase III ARCHER 1050, poi pubblicati su Lancet Oncology1. Dimostravano come dacomitinib riducesse significativamente il rischio di decesso o progressione del 41% rispetto a gefitinib nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). In questi giorni all’ASCO 2018 sono stati presentati i dati maturi della sopravvivenza globale (OS) che depongono a favore di dacomitinib.

I pazienti (n = 452) con NSCLC in stadio IIIb/IV di nuova diagnosi o recidivato, che esprimevano una mutazione EGFR (delezione nell’esone 19 o L858R nell’esone 21 ± la mutazione T790M nell’esone 20) e senza metastasi cerebrali sono stati randomizzati, in ragione di 1: 1, a cicli di 28 giorni con dacomitinib orale (n = 227) alla dose di 45 mg/die o a gefitinib orale (n = 225) a 250 mg/die. I pazienti sono stati stratificati per razza e tipo di mutazione EGFR (esone 19 vs esone 21). Le caratteristiche al basale erano bilanciate tra i due gruppi. Nel braccio dacomitinib, il 75% dei pazienti erano asiatici rispetto al 78% del braccio gefitinib e quasi il 65% non aveva mai fumato rispetto al 64% dell’altro braccio. L'età media era di 61 e 62 anni, rispettivamente. La durata mediana del follow-up è stata di 31,1 mesi.

L’OS mediana è stata di 34,1 mesi per i pazienti randomizzati a dacomitinib rispetto ai 26,8 mesi di quelli randomizzati a gefitinib.2 Il cut-off dei dati per l'analisi di OS è stato il 17 febbraio 2017, con 220 (48,7%) decessi osservati in quel momento. L'hazard ratio (HR) per OS è stato di 0,76 (P = 0,0438) a favore di dacomitinib. La percentuale di OS a 30 mesi è stata del 56,2% nel braccio di dacomitinib e del 46,3% nel braccio di gefitinib. Un solo paziente randomizzato a dacomitinib e 11 randomizzati a gefitinib hanno presentato metastasi cerebrali in progressione. Le analisi di OS nei sottogruppi si sono dimostrate coerenti con l'analisi principale per la maggior parte delle caratteristiche di base.
La PFS mediana aveva fatto registrare 14,7 mesi nel braccio di dacomitinib rispetto a 9,2 mesi nel braccio di gefitinib2.

Sulla base di questi risultati, "dacomitinib deve essere considerato come una nuova opzione nel trattamento di prima linea dei pazienti con NSCLC avanzato e mutazione EGFR", ha sottolineato Tony Mok, MD, professore e presidente del Dipartimento di Oncologia Clinica, Università Cinese di Hong Kong, che ha presentato i dati.

Dacomitinib è un inibitore di seconda generazione, irreversibile della tirosin-chinasi che interagisce con EGFR, mentre gefitinib è un inibitore reversibile della tirosin-chinasi EGFR. I risultati dello studio forniscono la prima evidenza di un vantaggio nella OS in un confronto diretto randomizzato di due TKI attivi su EGFR come terapia di prima linea per il NSCLC con EGFR mutato.

L'esposizione a un TKI EGFR di terza generazione è stata del 9,7% nel braccio di dacomitinib e dell'11,1% nel braccio di gefitinib. In questo sottogruppo, la OS mediana è stata di 36,7 mesi e non è stata raggiunta, rispettivamente. Tra i pazienti che hanno ricevuto altri EGFR TKI come terapia successiva (poco più dell'8% in entrambi i bracci), l’OS mediana è stata di 34,7 mesi in quelli assegnati a dacomitinib e 32,1 mesi in quelli randomizzati a gefitinib.

“E’ ancora da stabilire quale sia la strategia di trattamento da preferirsi nei pazienti con NSCLC e attivazione delle mutazioni EGFR: se, al fallimento dopo dacomitinib, sia meglio far seguire un TKI di terza generazione o utilizzarlo subito” ha fatto notare il discussant invitato Tan S.S. Senior Consultant, Divisione di Oncologia Medica, National Cancer Center di Singapore. “Le mutazioni T790M possono emergere come meccanismo di resistenza a dacomitinib,e il TKI osimertinib, di terza generazione ha un'attività specifica verso le T790M” ha precisato.

“Con un’attività di inibizione tirosinchinasica più potente ci si deve attendere più eventi avversi e questo è un dato riscontrato nello studio ARCHER 1050. Gli eventi avversi indotti da dacomitinib possono essere gestiti mediante riduzione della dose a 30 o 15mg/die” ha osservato Mok.

Le percentuali di diarrea di grado ≥ 3 (8,8% vs 0,0%), paronichia (7,5% vs 1,3%), dermatite acneiforme (13,7% vs 0%) e stomatite (3,5% vs 0,4%) sono state più elevate nei pazienti trattati con dacomitinib.
Alcuni pazienti (38,8%) assegnati a dacomitinib hanno richiesto infatti una riduzione della dose a 30 mg/die e altri (27,8%) a 15 mg/die. Il tempo mediano di riduzione della dose in questo gruppo era di 2,8 mesi e la durata mediana della riduzione della dose è stata di 11,3 mesi.

“Due terzi dei pazienti trattati con dacomitinib ha richiesto una riduzione della dose, per cui è necessario definire la dose ottimale farmacologicamente attiva” ha affermato Tan.

Bobliografia
1. Wu Y-L, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomized, open-label, phase III trial. Lancet Oncol. 2017;18(11):1454-1466.
2. Tony Mok, Ying Cheng, Xiangdong Zhou, et al. Improvement in overall survival in a randomized study comparing dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR-activating mutations. J Clin Oncol. 2018;36(suppl; abstr 9004).