Cancro al polmone, in prima linea atezolizumab da solo allunga la vita  nei casi PD-L1+. #ESMO2019 

In pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato, sia con istologia squamosa sia non squamosa e senza mutazioni di ALK o EGFR (wild-type, WT), il trattamento di prima linea con atezolizumab in monoterapia migliora in modo significativo la sopravvivenza rispetto alla sola chemioterapia (con cisplatino o carboplatino e pemetrexed o gemcitabina). Lo dimostrano i dati dello studio di fase 3 IMpower110, presentati oggi a Barcellona in occasione del congresso annuale della Europenan Society for Medical Oncology.

In pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato, senza mutazioni di ALK o EGFR (wild-type, WT), e indipendentemente dal tipo istologico, il trattamento di prima linea con atezolizumab in monoterapia può migliorare in modo significativo la sopravvivenza rispetto alla chemioterapia a base di platino. Lo dimostrano dati dello studio di fase 3 IMpower110, presentati a Barcellona in occasione del congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO).

In particolare, un'analisi intermedia presentata al meeting dimostra come nei pazienti che presentano un’espressione elevata del marcatore PD-L1, cioè un’espressione almeno del 50% sulle cellule tumorali (TC3) o almeno del 10% sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore (IC3), l’immunoterapia con l’inibitore di PD-L1 atezolizumab abbia migliorato la mediana della sopravvivenza globale (OS, endpoint primario dello studio) di 7,1 mesi rispetto alla sola chemioterapia.

Infatti, dopo un follow-up mediano di 15,7 mesi (range: 0-35), l'OS mediana in questi pazienti è risultata di 20,2 mesi (IC al 95% 16,5-non valutabile) nel braccio trattato con l’anti-PD-L1 contro 13,1 mesi (IC al 95% 7,4-16,5) nel braccio sottoposto alla chemioterapia a base di platino (HR, 0,59; IC al 95% 0,40-0,89; P = 0,0106).

Atezolizumab da solo valida opzione di prima linea per i pazienti con ALK o EGFR wild-type
«Come sappiamo, il tumore del polmone è la prima causa di morte per cancro a livello globale e la tipologia ‘non a piccole cellule’ è la più diffusa» ha affermato Filippo de Marinis, Direttore dell’Oncologia Medica Toracica dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano, e secondo firmatario dello studio.



«I risultati dello studio IMpower110 hanno dimostrato che il farmaco in monoterapia è efficace in prima linea nei pazienti con questo tipo di tumore, sia in forma squamosa che non squamosa, e in particolar modo in quelli che presentano un'alta espressione di PDL-1. I dati presentati al congresso aggiungono un ulteriore tassello nella strategia terapeutica nel tumore al polmone e confermano atezolizumab come valida opzione di trattamento in prima linea per questo tipo di pazienti» ha aggiunto il professore.

«Atezolizumab rappresenta un'opzione di trattamento di prima linea promettente per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, con espressione elevata di PD-L1. In particolare, nella popolazione wild-type con TC3 o IC3, atezolizumab ha mostrato di migliorare in modo significativo anche la sopravvivenza libera da progressione, il tasso di risposta obiettiva e la durata della risposta rispetto alla chemioterapia» ha dichiarato il primo autore dello studio, David R. Spigel, direttore scientifico del Sarah Cannon Research Institute di Nashville (Tennessee).

Lo studio IMpower110 
IMpower110 è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, nel quale si sono valutate efficacia e sicurezza di atezolizumab in monoterapia rispetto alla chemioterapia con cisplatino o carboplatino più pemetrexed oppure gemcitabina in 572 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV, con istologia squamosa o non squamosa, senza mutazioni di ALK o EGFR, mai trattati prima con la chemioterapia e selezionati in base all’espressione di PD-L1, cioè con un’espressione di PD-L1 ≥ 1% sulle cellule tumorali o le cellule immunitarie.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con atezolizumab 1200 mg ogni 3 settimane (braccio A) o 4 o 6 cicli di chemioterapia a base di platino (braccio B). I pazienti del braccio B con istologia non squamosa sono stati trattati con cisplatino 75 mg/m2 o carboplatino AUC 6 più pemetrexed 500 mg/m2 per via endovenosa ogni 3 settimane, mentre quelli con istologia squamosa hanno ricevuto cisplatino 75 mg/m2 più gemcitabina 1250 mg/m2 o carboplatino AUC 5 più gemcitabina 1000 mg/m2, per via endovenosa, ogni 3 settimane. La terapia di mantenimento consisteva in atezolizumab nel braccio A e pemetrexed (nei pazienti con istologia non squamosa) o la migliore terapia di supporto (nei pazienti con istologia squamosa) nel braccio B.

Valutazione gerarchica dell’OS
Le valutazioni sono state fatte solo su 554 pazienti con ALK ed EGFR WT (277 in ciascun braccio). L'endpoint primario di efficacia era l’OS per il sottogruppo PD-L1-positivo (TC3/IC3, TC2/3/ IC2/3 e TC1,2,3/IC1,2,3), secondo quanto determinato dal test SP142, mentre gli endpoint secondari principali comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta (DoR).

L’OS è stata testata gerarchicamente nei pazienti WT con TC3 o IC3, quindi in quelli con TC2/3 o IC2/3 e poi in quelli con TC1/2/3 o IC1/2/3. In totale, i pazienti WT con TC3 o IC3 erano 250.

Le caratteristiche di base dei pazienti erano ben bilanciate nei due braccia, anche nel sottogruppo con TC3 o IC3. Nel complesso, circa la metà dei pazienti aveva meno di 65 anni, circa il 70% era di sesso maschile, oltre l’80% era bianco e il 13% non aveva mai fumato; inoltre, circa il 70% in entrambi i bracci presentava un’istologia non squamosa.

I pazienti WT con TC3 o IC3 erano il 38,6% nel braccio A, e il 35,4% nel braccio B, mentre quelli con TC2/3 o IC2/3 circa il 59,9% nel braccio A e il 58,5% nel braccio B.

Beneficio di OS per l’anti-PD-L1 nei vari sottogruppi
Nel sottogruppo con TC3/IC3, l’OS a 6 mesi è risultata del 76,3% nel braccio A e 70,1% nel braccio B, mentre quella a 12 mesi rispettivamente del 64,9% e 50,6%.

L'analisi dei sottogruppi ha mostrato un beneficio di OS a favore di atezolizumab in tutti i sottogruppi con TC3/IC3, tranne quello dei pazienti che non avevano mai fumato.

Nel sottogruppo con TC 2/3/IC 2/3, l'OS mediana è risultata di 18,2 mesi (IC al 95% 13,3-non valutabile) nel braccio trattato con l’anti-PD-L1 contro 14,9 mesi (IC al 95%, 10,8-16,6) nel braccio trattato con la chemioterapia (HR 0,72; IC al 95% 0,52-0,99; P = 0,0416). «Sebbene il valore di P non sia statisticamente significativo, il vantaggio è chiaramente a favore di atezolizumab» ha affermato Spigel.

Si è osservata una tendenza verso un miglioramento dell'OS nel braccio assegnato al trattamento con atezolizumab anche nel sottogruppo con TC 1/2/3 o IC 1/2/3, ma non significativa (HR 0,83; IC al 95% 0,65-1,07; P = 0,1481).

 
OS mediana
 
 
 
Braccio A (atezo)
Braccio B (chemio)
HR (IC al 95%)
P
 
n
mesi
n
mesi
 
 
TC3 o IC3 WT
107
20,2
98
13,1
0,595 (0,398-0,890)
0,0106
TC2/3 o IC2/3 WT
166
18,2
162
14,9
0,717 (0,520-0,989)
0,0416
TC1/2/3 o IC1/2/3 WT
277
17,5
277
14,1
0.832 (0,649-1,067)
0,1481

PFS e durata della risposta superiori con atezolizumab nel gruppo con PD-L1 iperspresso
Nel sottogruppo con TC3/IC3, la PFS mediana è risultata di 8,1 mesi (IC al 95% 6,8-11,0) nel braccio atezolizumab e 5,0 mesi (IC al 95% 4,2-5,7) nel braccio trattato con la chemioterapia (HR, 0,63; IC al 95% 0,45-0,88; P = 0,007), mentre la PFS a 6 mesi è risultata rispettivamente del 59,8% contro 38,3% e quella a 12 mesi, rispettivamente del 36,9% contro 21,6%.

Inoltre, l'ORR confermato è risultato rispettivamente del 38,3% contro 28,6% e la DoR mediana non è stata raggiunta nel braccio trattato con l’immunoterapia ed è risultata di 6,7 mesi in quello assegnato alla chemio.

Negli altri due sottogruppi (con TC 2/3 o IC 2/3 e TC 1/2/3/IC 1/2/3) con gli endpoint secondari non sono stati testati formalmente, perché il protocollo prevedeva una loro valutazione solo se l’endpoint primario (l’OS) fosse risultato statisticamente significativo.

Profilo di sicurezza più favorevole con l’immunoterapia
La popolazione nella quale è stata valutata la sicurezza comprendeva 286 pazienti nel braccio A e 263 nel braccio B. Il profilo di sicurezza è risultato più favorevole nel braccio trattato con atezolizumab e non sono emersi segnali nuovi o imprevisti rispetto a quanto già noto per l’immunoterapico.

Gli eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado hanno avuto un’incidenza del 60,5% nel braccio trattato con l’immunoterapia e 85,2% in quello assegnato alla chemioterapia, mentre quelli di grado 3/4 un’incidenza rispettivamente del 12,9% e 44,1%. Nel braccio trattato con atezolizumab i pazienti che hanno richiesto un trattamento con steroidi sono stati circa l'8%.

Nei prossimi congressi, ha anticipato Spigel, saranno presentate ulteriori analisi sui biomarcatori, tra cui quelle relative al carico mutazionale del tumore (TMB).

Futuri sviluppi per atezolizumab
Dopo i risultati presentati a Barcellona, dunque, quale posto spetterà ad atezolizumab nell’algoritmo terapeutico per il tumore del polmone? «Attualmente, in Italia, ha uno spazio come terapia di seconda linea nei pazienti in cui la chemioterapia ha fallito, indipendentemente dall’espressione di PD-L1, in quanto lo studio OAK, che ha portato all’approvazione del farmaco in questo setting, ha mostrato un beneficio del farmaco anche nei pazienti PD-L1-negativi» ha spiegato de Marinis ai nostri microfoni.

Agli inizi di settembre, tuttavia, l’agenzia europea dei medicinali, l’Ema, ha approvato questo farmaco, in associazione con la chemioterapia, per il trattamento di prima linea del tumore del polmone sia a piccole cellule in fase avanzata sia non a piccole cellule mai trattato precedentemente. «Questo vuol dire che un numero sempre più ampio di pazienti con carcinoma polmonare potrà beneficiare dell’immunoterapia, con una strategia terapeutica personalizzata» ha osservato il professore.

«Ora, è chiaro che i risultati dello studio IMpower110 pongono le basi per un’approvazione di atezolizumab in prima linea anche in monoterapia nei pazienti con espressione elevata di PD-L1. I dati ottenuti in questa popolazione sono altamente significativi, quindi non penso che sarà una missione impossibile ottenerla» ha concluso l’esperto.

Peraltro, sono in corso diversi altri studi su atezolizumab per il carcinoma polmonare (9 studi di fase 3), nei quali il farmaco viene valutato in monoterapia o in combinazione con altri farmaci per varie tipologie di tumore del polmone. A questi si aggiungono numerosi studi di fase 3 attualmente in corso e pianificati anche su altri tipi di carcinomi (genitourinari, della pelle, mammari, gastrointestinali, ginecologici, di testa e collo), con atezolizumab da solo o in associazione con altri trattamenti.


Bibliografia
D.R. Spigel, et al. IMpower110: Interim overall survival (OS) analysis of a phase III study of atezolizumab (atezo) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) in PD-L1–selected NSCLC. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v851-v934. 10.1093/annonc/mdz394
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