Cancro al polmone iniziale, erlotinib neoadiuvante ritarda la progressione nei pazienti con EGFR mutato. #ESMO18

Il trattamento neoadiuvante con erlotinib migliora gli outcome rispetto alla chemioterapia con gemcitabina più cisplatino nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIA-N2, portatori di mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), sottoposti a resezione completa. Lo dimostrano i risultati dello studio multicentrico di fase 2/3 CTONG 1103/EMERGING, presentati in occasione del meeting annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Monaco di Baviera.

Il trattamento neoadiuvante con erlotinib migliora gli outcome rispetto alla chemioterapia con gemcitabina più cisplatino nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIA-N2, portatori di mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), sottoposti a resezione completa. Lo dimostrano i risultati dello studio multicentrico di fase 2/3 CTONG 1103/EMERGING, presentati in occasione del meeting annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Monaco di Baviera.

«I nostri risultati suggeriscono che il trattamento neoadiuvante con inibitori delle tirosin-chinasi (TKI) dell’EGFR guidato da biomarker è una strategia promettente nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIA-N2» ha affermato l’autore principale dello studio, Yi-Long Wu, del Guangdong Lung Cancer Institute di Guangzhou, in Cina.

«Questo è il primo studio a dimostrare la superiorità di erlotinib rispetto alla chemioterapia con gemcitabina più cisplatino sul fronte della sopravvivenza libera da progressione nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIA-N2, con EGFR mutato» ha aggiunto Wu.

Ipotizzato beneficio dei TKI dell’EGFR nel setting neoadiuvante
Le attuali strategie di trattamento per il carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIA-N2 con EGFR mutato sono controverse, ha spiegato Wu.

Tuttavia, ha aggiunto l’oncologo, «nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con EGFR mutato, in stadio avanzato, i TKI dell’EGFR hanno dimostrato di prolungare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e in generale migliorare la prognosi».

«La chemioterapia neoadiuvante con una doppietta a base di cisplatino per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIA-N2 si associa a una sopravvivenza globale a 5 anni del 5%» ha proseguito Wu, evidenziando i bisogni non soddisfatti in questa popolazione di pazienti.

«Recentemente, lo studio CTONG1104 ha mostrato per la prima volta che il trattamento adiuvante con gefitinib può migliorare di 10 mesi (28,7 mesi contro 18,0 mesi) la sopravvivenza libera da malattia rispetto alla chemioterapia nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule N1/N2 resecato» ha ricordato l’autore.
Sulla base di questi presupposti, Wu e i suoi colleghi hanno ipotizzato che i TKI dell’EGFR potessero offrire un beneficio anche nel setting neoadiuvante, in questo sottogruppo di pazienti. Per verificarlo, hanno confrontato l’efficacia di erlotinib con quella della doppietta gemcitabina più cisplatino come terapia neoadiuvante e adiuvante.

Lo studio CTONG 1103/EMERGING
Per testare quest’ipotesi, gli autori hanno sottoposto a screening presso 17 centri cinesi un totale di 386 pazienti; di questi, 72 sono stati poi assegnati in modo casuale e i parti uguali al trattamento con erlotinib per 42 giorni come terapia neoadiuvante e poi per 12 mesi dopo l'intervento chirurgico come terapia adiuvante oppure con la doppietta gemcitabina più cisplatino per due cicli di terapia neoadiuvante e altri due cicli di terapia adiuvante dopo la resezione completa.

L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR), mentre gli endpoint secondari comprendevano il tasso di downstaging dei linfonodi patologici, il tasso di risposta completa patologica (pCR), la PFS, la sopravvivenza globale (OS), la sicurezza e tollerabilità.

Il tasso di risposta obiettiva (ORR) alla terapia neoadiuvante è risultato del 54,1% (IC al 95% 37,2%-70,9%) nel braccio trattato con erlotinib contro 34,3% nel braccio trattato con gemcitabina e cisplatino (IC al 95% 17,7%-50,8%), con un odds ratio (OR) pari a 2,26 (IC al 95% 0,87-5,84; P = 0,092).

Dopo la terapia neoadiuvante, l'83,8% dei pazienti nel gruppo trattato con il TKI e il 68,6% nel gruppo trattato con la doppietta chemioterapica sono stati sottoposti all’intervento chirurgico.

La PFS mediana è risultata significativamente più lunga con erlotinib 21,5 mesi (IC al 95% 19,3-23,6) rispetto alla chemioterapia 11,9 mesi (IC al 95% 9,1-14,7) con un hazard ratio (HR) pari a 0,42 (IC al 95% 0,23-0,76; P = 0,003), mentre i dati di sopravvivenza globale non sono ancora abbastanza immaturi, ha riferito Wu.
Quanto a sicurezza e tollerabilità, nel braccio trattato con erlotinib non si sono manifestate tossicità di grado 3 e 4, che hanno avuto, invece, un’incidenza del 29,4% nel braccio trattato con gemcitabina più cisplatino.

Un trial atteso da tempo
Tony Mok, dell’Università di Hong Kong, ha dichiarato che il lavoro dei colleghi cinesi è un trial atteso da tempo su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIA, con EGFR mutato. "Da tempo si cercava di offrire un trattamento neoadiuvante con un TKI dell’EGFR al fine di ottenere un downstaging del tumore in vista dell’intervento chirurgico, ma finora ci si era fermati in assenza di dati a sostegno di questa pratica» ha affermato l’esperto.

«Questo studio randomizzato è il primo a dimostrare un miglioramento di diversi parametri tra cui il tasso di risposta, il tasso di resezione, il tasso di risposta patologica maggiore e la PFS, nei pazienti sottoposti a un trattamento neoadiuvante con un TKI dell’EGFR seguito dal trattamento adiuvante con il TKI» ha sottolineato il professore.

Tuttavia Mok ha anche sottolineato come nonostante la differenza tra TKI dell’EGFR e chemioterapia sia significativa, l'impatto del trattamento neoadiuvante con il TKI dell’EGFR sia relativamente deludente. Infatti, il tasso di risposta pari al 54% è inferiore a quello previsto per il trattamento con un TKI nella malattia in stadio IV (circa il 70%) e solo il 13% dei pazienti ha raggiunto una risposta patologica maggiore. «Il motivo non è chiaro, ma ci si potrebbe chiedere se una terapia neoadiuvante con un TKI dell’EGFR per 42 giorni abbia una durata sufficiente. Nel complesso, questo importante studio ci offre il razionale per prendere in considerazione il trattamento neoadiuvante con il TKI dell’EGFR.

W-Z. Zhong, et al. CTONG 1103: Erlotinib versus Gemcitabine plus Cisplatin as Neo-adjuvant Treatment for Stage IIIA –N2 EGFR-mutation Non-small-cell lung cancer (EMERGING): a Randomised Study. ESMO 2018; abstract LBA48_PR .