Cancro al polmone, Novartis riceve il fast-track Fda per l'anti MET capmatinib 


Novartis ha ottenuto della Food and Drug Administration la procedura di sviluppo accelerata (fast track) per il suo farmaco sperimentale capmatinib. L'azienda di Basilea, insieme a Merck KGaA, è in prima linea nella ricerca per trattare un tipo di cancro polmonare mutato altrimenti difficile da contrastare.


Novartis ha ottenuto della Food and Drug Administration la procedura di sviluppo accelerata (fast track) per il suo farmaco sperimentale capmatinib. L’azienda di Basilea, insieme a Merck KGaA, è in prima linea nella ricerca per trattare un tipo di cancro polmonare mutato altrimenti difficile da contrastare.

Capmatinib è un inibitore di MET potente e selettivo attivo per via orale.

Recenti ricerche concludono che il gene cMET è un driver oncogeno. La mutazione in questione è quella dell’esone 14 di MET, responsabile di una ridotta degradazione della proteina recettoriale e di una incrementata attività oncogenetica. E  riscontrabile  in modo esclusivo rispetto ad altri drivers oncogenici nel 3-­4% degli adenocarcinomi, prevalentemente in  individui anziani non necessariamente non fumatori e in percentuale significativa nel 20-­‐30%  dei carcinomi sarcomatoidi.

Inoltre, la disregolazione di MET riguarda fino al 26% dei tumori polmonari non-a-piccole cellule ( NSCLC ) che sviluppano resistenza dopo trattamento con inibitori tirosin-chinasici di EGFR ( EGFR-TKI ). Questo setting è oggetto di ulteriori studi e non fa parte del fast track ottenuto da Novartis.

Novartis mira a presentare domanda di approvazione statunitense per il capmatinib entro la fine dell'anno come trattamento di prima linea per i pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) che presentazione una mutazione del gene cMET. Attualmente, per trattare questi pazienti non esistono farmaci approvati.
 
Gene MET
La proteina prodotta dal gene MET, ossia il recettore del fattore di crescita epatocitario (hepatocyte growth factor, HGF), quando mutata o prodotta in maniera eccessiva, contribuisce alla trasformazione tumorale, essendo coinvolta nei processi di sopravvivenza della cellula tumorale, invasione e metastatizzazione, oltre che all’angiogenesi del tumore. Nel NSCLC risulta espressa in maniera eccessiva nel 2-20% dei casi. Per questo motivo, la coppia molecolare HGF-HGFR (c-Met) è diventata un bersaglio promettente per lo sviluppo di nuovi farmaci. Il gene MET si trova sul  cromosoma 7q21-­‐q31.
Livelli moderati o elevati di amplificazioni di MET si verificano fino al 4 % dei NSCLC mentre le skipping mutation di MET a carico dell’esone 14 si verificano fino al 4% dei casi.

Farmaci anti MET
La terapia mirata ha rivoluzionato il trattamento dei tumori polmonari con mutazioni genetiche note come EGFR, ALK e Ros. A giudicare dai dati presentati ad Asco, la segmentazione di questa malattia è destinata a continuare, con cMet che emerge come la prossima mutazione da osservare.

I due inibitori cMet in gara fra di loro, tepotinib di Merck KGaA e capmatinib di Incyte/Novartis, hanno mostrato chiaramente che i pazienti con questa mutazione potranno avere presto un trattamento efficace. Quello che resta da appianare è quale progetto sia più sicuro e/o più potente, e come una mutazione cMet dovrebbe essere diagnosticata.

Va anche ricordato che cMet può essere implicato in almeno due impostazioni diverse. Nel 3-5% dei tumori NSCLC una variante di cMet nota come delezione dell'esone 14 può essere il principale fattore scatenante del cancro. Inoltre, l'amplificazione cMet può svilupparsi anche come meccanismo di resistenza a un inibitore dell'EGFR.

È stato il primo di questi setting che ha riguardato i dati di tepotinib e capmatinib presentati al congresso dell’Asco, rispettivamente negli studi VISION e GEOMETRY MONO-1. L’analisi dei dati è stata complicata dal fatto che alcuni soggetti NSCLC in entrambi gli studi erano in prima linea, mentre altri avevano fallito uno o due cicli di chemioterapia.

Per ragioni non del tutto chiare, il trattamento di prima linea con un inibitore cMet di un tumore NSCLC con delezione dell'esone 14 ha dato tassi di risposta complessiva più elevati (ORR del 59% e 68% osservati rispettivamente con tepotinib e capmatinib) anche se in linee successive i tassi sono stati leggermente meno impressionanti.
Il farmaco di Merck è emerso come il meglio tollerato. E i due sono testa a testa in fase di sviluppo: Novartis nel suo comunicato ha detto che si aspetta che capmatinib sia depositato negli Stati Uniti entro la fine del 2019, mentre Merck ha fatto riferimento a Vision come studio "potenzialmente registrativo".

Una differenza fondamentale è il modo in cui viene rilevata la cancellazione dell'esone 14 cMet. Entrambi i gruppi hanno utilizzato la biopsia tradizionale per sequenziare i campioni tumorali dei pazienti potenziali, ma Merck ha anche arruolato soggetti con NSCLC che erano risultati positivi utilizzando una biopsia liquida proprietaria. "Questo è il futuro della medicina di precisione", ha dichiarato Luciano Rossetti, responsabile della Ricerca e Sviluppo di Merck, riferendosi all'approccio alla biopsia liquida. "Siamo i primi a farlo".

Gli inibitori di cMet,  hanno un uso potenziale che va oltre la cancellazione dell'esone 14 de novo: pazienti che hanno fallito il trattamento con Iressa, Tarceva o Tagrisso. Questo rappresenta un altro obiettivo per gli sviluppatori di tepotinib e capmatinib, che verrà documentato attraverso gli studi INSIGHT E GEOMETRY DUO-1.

Cosa è il fast track Fda e cosa comporta
Il Fast track è un processo progettato per facilitare lo sviluppo e accelerare la revisione dei farmaci per curare condizioni gravi e soddisfare un'esigenza medica non soddisfatta. Lo scopo è quello di ottenere prima nuovi farmaci importanti per il paziente. Il Fast Track affronta un'ampia gamma di condizioni gravi.

Un farmaco che riceve la designazione Fast Track è idoneo per alcune o tutte le seguenti agevolazioni:
Incontri più frequenti con la Fda per discutere il piano di sviluppo del farmaco e garantire la raccolta dei dati appropriati necessari per sostenere l'approvazione del farmaco.
Comunicazioni scritte più frequenti da parte della Fda su aspetti quali la progettazione degli studi clinici proposti e l'uso di biomarcatori.
Ammissibilità all'approvazione accelerata e alla revisione prioritaria, se sono soddisfatti i criteri pertinenti.

Rolling Review, il che significa che un'azienda farmaceutica può presentare le sezioni completate della sua domanda di licenza biologica (BLA) o della domanda per nuovi farmaci (NDA) alla Fda, piuttosto che aspettare che ogni sezione della NDA sia completata prima che l'intera domanda possa essere depositata. La revisione BLA o NDA di solito non inizia finché l'azienda farmaceutica non ha presentato l'intera domanda all'Fda.