Cancro al polmone, selpercatinib altamente attivo nei pazienti RET-positivi

L'inibitore orale di RET selpercatinib (LOXO-292) si è associato a un'alta percentuale di risposta obiettiva (ORR) in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule con fusioni di RET, sia già sottoposti a un precedente trattamento sia naïve, nell'ambito dello studio registrativo LIBRETTO-001. I risultati del trial analizzati fino al 17 giugno 2019 sono stati presentati in un simposio presidenziale durantel'ultima World Conference on Lung Cancer (WCLC), appena terminata a Barcellona.

L'inibitore orale di RET selpercatinib (LOXO-292) si è associato a un’alta percentuale di risposta obiettiva (ORR) in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule con fusioni di RET, sia già sottoposti a un precedente trattamento sia naïve, nell’ambito dello studio registrativo LIBRETTO-001. I risultati del trial analizzati fino al 17 giugno 2019 sono stati presentati in un simposio presidenziale durantel’ultima World Conference on Lung Cancer (WCLC), appena terminata a Barcellona.

Il trial è destinato a supportare la richiesta di approvazione di selpercatinib in monoterapia come trattamento per il carcinoma polmonare non a piccole cellule con fusioni di RET.

Risposta obiettiva elevata in pazienti già trattati
Nel set di dati registrativo costituito dai primi 105 pazienti arruolati con carcinoma polmonare non a piccole cellule RET-positivi, già sottoposti a una precedente chemioterapia a base di platino, il trattamento con selpercatinib si è associato a un’ORR del 68% (IC al 95% 58-76%).
Si trattava di pazienti pesantemente pretrattati (mediana di tre precedenti regimi sistemici); il 55% era già stato trattato con un anticorpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 e il 48% con almeno un inibitore multichinasico, ma in questi sottogruppi l'ORR è risultata simile indipendentemente dalla terapia effettuata in precedenza.

Fino al 50% dei tumori polmonari con fusioni di RET possono metastatizzare al cervello e nel sottogruppo di pazienti con metastasi cerebrali nel set di dati registrativo, il trattamento con selpercatinib si è associato a un’ORR nel sistema nervoso centrale (SNC) del 91% (IC al 95% 59-100%). Il farmaco è il primo è unico inibitore di RET a mostrare una robusta ORR a livello dell’SNC.

La durata mediana della risposta (DOR) è risultata di 20,3 mesi (IC al 95% 13,8-24,0) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 18,4 mesi (IC al 95% 12,9-24,9). Poiché al momento del cut-off dei dati la maggior parte dei pazienti manteneva la risposta al trattamento o non mostrava segni di progressione, queste mediane continueranno a maturare nel tempo.

L’analisi dei risultati inerenti la sicurezza e relativi a tutti i 531 pazienti arruolati nello studio LIBRETTO-001 ha mostrato che selpercatinib è stato ben tollerato e solo 9 pazienti (l’1,7%) hanno interrotto la terapia a causa della tossicità correlata al trattamento.

Gli eventi avversi osservati più comunemente sono stati secchezza delle fauci, diarrea, ipertensione, aumento degli enzimi epatici, affaticamento, costipazione e mal di testa.

"In quest’ampia coorte, il tasso di risposta a selpercatinib, la durabilità, la robusta attività nell’SNC e la sicurezza appaiono promettenti. Inoltre, si continua a confermare che le fusioni di RET sono alterazioni colpibili clinicamente, al pari delle mutazioni attivanti dell’EGFR, di ALK e di ROS1. Siamo incoraggiati da questi dati in quanto vi è attualmente una necessità insoddisfatta di fornire una terapia personalizzata in base al genoma ai pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule positivi alle fusioni di RET" ha affermato l’autore principale dello studio, Alexander Drilon, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.

Tasso di risposta elevato anche nei pazienti naïve
Alla WCLC sono stati presentati anche i risultati ottenuti con selpercatinib in 34 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule RET-positivi naïve al trattamento.

In questa popolazione, il trattamento con selpercatinib si è associato a un’ORR dell'85% (IC al 95% 69-95%) e non sono state raggiunte né la DOR mediana né la PFS mediana, poiché la maggior parte dei pazienti sta ancora mantenendo la risposta o non mostra segni di progressione.

"I dati di LIBRETTO-001 mostrano che selpercatinib, noto anche come LOXO-292, rappresenta un nuovo e importante passo avanti per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule RET-positivo, emblematico dei tipi di nuovi farmaci oncologici che speriamo di continuare a sviluppare” ha affermato in una nota Anne White, presidente di Lilly Oncology.

Eli Lilly ha acquisito Loxo Oncology, la biotech che per prima ha sviluppato selpercatinib, nel gennaio 2019, sborsando 8 miliardi di dollari. Si è trattato dell’acquisizione più importante nei 143 anni di storia della multinazionale di Indianapolis e i risultati appena presentati a Barcellona, secondo gli analisti, fanno pensare che siano stati soldi ben spesi

“Siamo entusiasti di collaborare con Loxo Oncology per continuare a sviluppare questo importante farmaco. In 2 anni e mezzo, Loxo Oncology ha fatto avanzare questa molecola dalla prima somministrazione nell’uomo alla presentazione dei dati alle autorità regolatorie, dimostrando la capacità dell'oncologia di precisione di tradurre rapidamente una scoperta scientifica in trattamenti per i pazienti" ha aggiunto la White.

“Quando abbiamo iniziato il programma di sviluppo di selpercatinib, speravamo di arrivare a un inibitore di RET che potesse essere somministrato ai pazienti con tumori con alterazioni di RET, così come si fa con osimertinib e alectinib per i pazienti rispettivamente con mutazioni di EGFR e ALK, e crediamo che i dati presentati alla WCLC confermino la bontà dei nostri sforzi", ha affermato Josh Bilenker, vicepresidente ad interim senior della ricerca oncologica e sviluppo delle fasi iniziali presso Lilly e ad di Loxo Oncology.

Selpercatinib ha già ricevuto dalla Food and Drug Administration la designazione di terapia fortemente innovativa (breakthrough therapy) per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico RET-positivo e richiedente una terapia sistemica, progredito dopo la chemioterapia a base di platino e il trattamento con un anti-PD-1 o anti-PD-L1. Ma non solo: ha ricevuto la stessa designazione anche per il carcinoma midollare della tiroide RET-mutato (MTC) richiedente una terapia sistemica e progredito dopo un precedente trattamento, se non vi sono opzioni terapeutiche alternative accettabili, nonché per il carcinoma tiroideo avanzato RET-positivo richiedente una terapia sistemica e progredito dopo un precedente trattamento, in assenza di opzioni terapeutiche alternative accettabili.

Ora Lilly e Loxo hanno reso noto di voler presentare la domanda di approvazione di selpercatinib all’Fda entro la fine dell'anno sia per il carcinoma polmonare sia per quello tiroideo. In caso di risposta positiva, anche i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule RET-positivo avranno finalmente a disposizione il loro primo farmaco personalizzato in base al genoma.

Dati aggiornati dello studio LIBRETTO-001 sui pazienti con carcinoma tiroideo saranno presentati a breve, sempre a Barcellona, al congresso della European Society of Medical Oncology.

Lo studio LIBRETTO-001, selpercatinib e le alterazioni di RET
Lo studio LIBRETTO-001 è un trial di fase 1/2 ed è il più grande studio clinico mai fatto finora su pazienti con tumori con alterazioni del gene RET trattati con un inibitore di RET e comprende una fase di dose-escalation (fase 1) e una fase di espansione della dose (fase 2). La fase 2 aveva come endpoint primario l’ORR e come endpoint secondari la durata della risposta, la PFS e sicurezza, valutate dagli sperimentatori.

L'analisi primaria dei dati sul carcinoma polmonare non a piccole cellule RET-positivo presentati all’Fda si riferisce ai primi 105 pazienti arruolati, già trattati precedentemente con una chemioterapia a base di platino.

Selpercatinib è un agente orale altamente selettivo in fase di sviluppo clinico per i tumori che presentano alterazioni del proto-oncogene RET (REarranged during Transfection), che codifica per una proteina ad azione tirosin-chinasica.

Le alterazioni genomiche di RET, che comprendono fusioni e mutazioni puntiformi attivanti, portano a un’iperattività della trasduzione del segnale attraverso la RET chinasi e a una crescita cellulare incontrollata. Selpercatinib è stato disegnato per inibire sia la trasduzione del segnale attraverso RET nativa sia i meccanismi di resistenza acquisiti previsti.

Le alterazioni di RET si verificano in diversi tipi di tumori con frequenza variabile e sono state identificate in circa il 2% dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, nel 10-20%dei tumori papillari e di altri tumori della tiroide e anche in un sottogruppo di altri tumori. I tumori con fusioni di RET e l'MTC RET-mutato dipendono principalmente dalla RET chinasi attivata per la loro proliferazione e la loro sopravvivenza; questa dipendenza, spesso definita "dipendenza da oncogene" (oncogene addiction) rende tali tumori altamente sensibili agli inibitori di RET.