Cancro al polmone squamoso metastatico, pembrolizumab pił la chemio allunga la vita

L'aggiunta dell'inibitore di PD-1 pembrolizumab alla chemioterapia prolunga sia la sopravvivenza globale (OS) sia la sopravvivenza senza progressione (OS) rispetto alla sola chemioterapia nei pazienti che hanno un carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, con istologia squamosa. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 KEYNOTE-407, presentato di recente a Toronto alla World Conference on Lung Cancer (WCLC) e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

L'aggiunta dell’inibitore di PD-1 pembrolizumab alla chemioterapia prolunga sia la sopravvivenza globale (OS) sia la sopravvivenza senza progressione (OS) rispetto alla sola chemioterapia nei pazienti che hanno un carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, con istologia squamosa. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 KEYNOTE-407, presentato di recente a Toronto alla World Conference on Lung Cancer (WCLC) e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Lo studio KEYNOTE-407
Lo studio KEYNOTE-407 - coordinato da Luis Paz-Ares, direttore del dipartimento di oncologia medica dell'Ospedale Doce de Octubre e docente presso l’Universidad Complutense di Madrid - è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, controllato e in doppio cieco, che ha coinvolto 559 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico e squamoso, non sottoposti in precedenza ad alcun trattamento per la malattia metastatica. Sono stati esclusi dall’arruolamento coloro che presentavano metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale, una storia di polmonite non infettiva che aveva richiesto l’impiego di glucocorticoidi, una malattia autoimmune attiva o che stavano facendo un trattamento immunosoppressivo sistemico.

I partecipanti sono stati assegnati al trattamento con pembrolizumab 200 mg o un placebo il giorno 1 di un ciclo di 28 giorni, per un massimo di 35 cicli, più la chemioterapia con carboplatino il giorno 1 e paclitaxel 200 mg/m2 il giorno 1 oppure nab--paclitaxel 100 mg/m2 nei giorni 1, 8 e 15, per i primi quattro cicli.

Gli endpoint primari dello studio erano l’OS e la PFS, mentre gli endpoint secondari erano il tasso di risposta e la durata della risposta, tutti valutati in modo indipendente in cieco da revisori indipendenti.
Il follow-up mediano è stato di 7,8 mesi.

Beneficio di sopravvivenza e nei tassi di risposta con pembrolizumab, a prescindere da PD-L1
Il vantaggio offerto dall’aggiunta di pembrolizumab alla chemio sul fronte dell’OS è apparso consistente indipendentemente dall'espressione di PD-L1. L’OS mediana è risultata, infatti, di 15,9 mesi (IC al 95% 13,2-non raggiunta) nel braccio trattato con pembrolizumab più la chemio contro 11,3 mesi (IC al 95% 9,5-14,8) nel braccio di controllo, trattato con la sola chemio più il placebo (HR 0,64; IC al 95% 0,49-0,85).

La PFS mediana è risultata di 6,4 mesi (IC al 95% 6,2-8,3) nel braccio trattato con pembrolizumab e 4,8 mesi (IC al 95% 4,3-5,7) nel braccio placebo (HR 0,56; IC al 95% 0,45 -0.7).
Il tasso di risposta, invece, è risultato del 57,9% (IC 95%, 51,9-63,8) nel braccio trattato con l’anti-PD-1 contro 38,4% (IC al 95% 32,7-44,4) nel braccio di controllo.

I tassi di risposta sono risultati più alti nei pazienti trattati con pembrolizumab rispetto a quelli trattati con il placebo in tutti e tre i sottogruppi stratificati in base al grado di espressione di PD-L1, misurato con il tumor proportion score (TPS).

Infatti, il tasso di risposta è risultato rispettivamente del 63,2% contro 40,4%nel sottogruppo con TPS < 1%, rispettivamente del 49,5% contro 41,3% in quello con TPS compreso fra 1% e 49% e rispettivamente del 60,3% contro 32,9% in quello con TPS > 50%.

The durata mediana della risposta è stata di 7,7 mesi (range: da 1,1+ a 14.7+) nel gruppo trattato con pembrolizumab e 4,8 (range: da 1.3+ a 15,8+) in quello trattato con il placebo.

Profilo di sicurezza senza sorprese
“Il profilo degli eventi avversi osservato in questo studio è quello atteso sulla base degli eventi già noti associati a pembrolizumab, carboplatino, paclitaxel e nab-paclitaxel e non sono emersi nuovi segnali relativi alla sicurezza” scrivono gli autori.

Gli eventi avversi di grado 3 o superiore hanno avuto un’incidenza del 69,8% nel gruppo trattato con l’anticorpo anti-PD-1 e 68,2% in quello di controllo, ma la differenza non è significativa.
Invece, l'interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è risultata più frequente tra i pazienti trattati con pembrolizumab (13,3% contro 6,4%), “probabilmente a causa della durata del trattamento superiore in questo gruppo” scrivono Paz-Ares e i colleghi.

Lo studio è ancora in corso, al fine di valutare l'efficacia e la sicurezza a lungo termine.

Studio che cambia la pratica clinica
“Lo studio KEYNOTE-407 è un trial che cambia la pratica per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, squamoso. Vi sono ora prove chiare a sostegno dell’impiego di pembrolizumab più la chemioterapia in prima linea in tutti i sottotipi istologici di carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico” commentano Kathryn Finch Mileham e Raghava R. Induru, dell’Atrium Health’s Levine Cancer Institute di Charlotte (North Carolina).

I due esperti sottolineano come il beneficio sia di OS sia di PFS sia risultato statisticamente significativo nella popolazione intention-to-treat, nonostante un tasso di crossover del 31,7%, e come il vantaggio si sia osservato indipendentemente dallo stato di PD-L1.

Inoltre, fanno notare Finch Mileham e Induru, gli autori dello studio hanno stratificato la randomizzazione in base alla scelta del taxano (paclitaxel oppure nab-paclitaxel) in associazione con la chemioterapia con carboplatino. Il taxano preferito dai medici è risultato paclitaxel, impiegato nel 60% dei pazienti. Nel sottogruppo trattato con paclitaxel i pazienti che hanno fatto tutti e quattro i cicli sono stati oltre il 70%, mentre in quello trattato con nab-paclitaxel solo il 20% circa ma più del 60% ha ricevuto da 5 a 11 dosi, indipendentemente dal fatto che in aggiunta ci fosse pembrolizumab o ilplacebo. Indipendentemente da questo, sottolineano i due specialisti, i miglioramenti di OS e PFS sono stati confermati con entrambi i taxani.

L. Paz-Ares, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer. N Eng J Med. 2018;doi:10.1056/NEJMoa1810865.
leggi